Referencia y registro
Yong-Joon Lee firma como primer autor, con Byeong-Keuk Kim como autor correspondiente, desde la División de Cardiología del Severance Hospital de la Universidad Yonsei, en Seúl, Corea del Sur; Yong-Joon Lee y Seung-Jun Lee contribuyeron por igual. El trabajo se publicó en línea el 28 de marzo de 2026 en NEJM, revista médica general de referencia internacional, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El ensayo, llamado Ez-PAVE, está registrado como NCT04626973. Sobre el financiamiento: fue una beca iniciada por los investigadores del Cardiovascular Research Center de Corea, bajo contrato con Yuhan, una farmacéutica coreana; los financiadores no participaron en el diseño, la recogida ni el análisis de los datos ni en la redacción, aunque conviene tener presente el vínculo con la industria. En las declaraciones individuales, el autor correspondiente refirió becas de investigación institucionales de Yuhan, el financiador, y de numerosas farmacéuticas y fabricantes de dispositivos, y el primer autor declaró consultoría con varias farmacéuticas, aunque el ensayo fue de iniciativa académica.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 19 a 80 años con enfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada, definida por antecedente de síndrome coronario agudo, angina estable con estudios de imagen o funcionales, revascularización coronaria o arterial, ictus o accidente isquémico transitorio, o enfermedad arterial periférica. Un criterio de exclusión clave fue tener un colesterol LDL menor de 70 mg/dl sin estatina. La intervención fue un objetivo intensivo de colesterol LDL menor de 55 mg/dl. El comparador fue un objetivo convencional menor de 70 mg/dl. Ambos se alcanzaban con estatinas de alta o moderada intensidad, ezetimiba y, si hacía falta, inhibidores de PCSK9. El desenlace primario fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal, ictus no fatal, cualquier revascularización u hospitalización por angina inestable a 3 años. La hipótesis fue de superioridad del objetivo intensivo. Se trató de un ECA surcoreano, multicéntrico, abierto y de grupos paralelos.
Diseño metodológico
El diseño fue iniciado por investigadores, abierto y aleatorizado a superioridad, con asignación 1:1 mediante bloques permutados por sistema web, estratificada por síndrome coronario agudo previo, diabetes y LDL basal. Para lograr y equilibrar el tratamiento se añadieron aleatorizaciones secundarias a monoterapia con estatina frente a estatina más ezetimiba y, dentro de la monoterapia, a rosuvastatina frente a atorvastatina, manteniendo intacta la comparación principal entre objetivos de LDL. Al ser abierto, el médico conocía el objetivo asignado, lo que es una limitación relevante, sobre todo para desenlaces como la revascularización; para contenerla, el comité de eventos adjudicó a ciegas la asignación y las cifras de LDL. El tamaño se calculó en 3048 pacientes para un poder del 80% de detectar una reducción relativa del 24.75%, asumiendo una incidencia del 15% en el grupo convencional. No hubo análisis intermedios ni imputación, y se confirmó el supuesto de riesgos proporcionales. El análisis fue por intención de tratar.
Población estudiada
Se aleatorizaron 3048 pacientes en 17 centros surcoreanos, 1526 al objetivo intensivo y 1522 al convencional. La edad media fue de 64.4 años y el 20.9% eran mujeres, con una mediana de LDL basal de 76 mg/dl. El 55.6% tenía antecedente de síndrome coronario agudo y el 67.2% de revascularización. Las características basales quedaron equilibradas. Durante el ensayo, la mediana de LDL fue de 56 mg/dl en el grupo intensivo y de 66 mg/dl en el convencional, una diferencia sostenida de unos 10 mg/dl, aunque solo el 60.8% del grupo intensivo alcanzó el objetivo de menos de 55 mg/dl a los 3 años. El reclutamiento fue de enero de 2021 a julio de 2022 y la mediana de seguimiento, de 3.0 años. El ámbito fue la prevención secundaria cardiovascular ambulatoria.
Desenlaces
El desenlace primario, clínicamente relevante, fue el compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal, ictus no fatal, cualquier revascularización u hospitalización por angina inestable a 3 años. Los secundarios incluyeron los componentes por separado, compuestos duros como el de muerte cardiovascular, infarto o ictus, y desenlaces de seguridad como diabetes de nueva aparición, síntomas musculares, y elevaciones de transaminasas, creatinina o creatina cinasa.
Resultados
El evento primario ocurrió en 100 pacientes del grupo intensivo (incidencia acumulada de Kaplan-Meier 6.6%) frente a 147 del convencional (9.7%), con superioridad del objetivo intensivo (razón de riesgos 0.67; IC 95%, 0.52 a 0.86; p=0.002); la reducción absoluta fue de 3.1 puntos porcentuales. Al desglosar, la ventaja se concentró en desenlaces blandos: cualquier revascularización, 4.8% frente al 7.5% (RR 0.63; IC 95%, 0.47 a 0.84), y el infarto no fatal, 0.8% frente al 1.7% (RR 0.46; IC 95%, 0.23 a 0.91). En cambio, la muerte cardiovascular (1.0% frente al 1.2%) y el ictus no fatal (0.5% frente al 0.7%) no difirieron de forma significativa, y la muerte por cualquier causa fue idéntica (2.0% frente al 1.9%). El compuesto duro de muerte cardiovascular, infarto o ictus favoreció al objetivo intensivo (2.3% frente al 3.6%; RR 0.63; IC 95%, 0.41 a 0.96). Los subgrupos preespecificados fueron consistentes.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
La principal limitación es el diseño abierto sumado a que el beneficio se apoya sobre todo en la revascularización, un desenlace sensible a la decisión del médico que conocía el objetivo, lo que puede inflar el efecto; la adjudicación cegada a la asignación y a las cifras de LDL atenúa, pero no elimina, este riesgo. Los desenlaces más duros, la muerte cardiovascular y el ictus, no alcanzaron significancia por separado. Hubo menos eventos de los previstos, y solo el 60.8% del grupo intensivo alcanzó el objetivo, en parte por el uso escaso de inhibidores de PCSK9 por motivos de reembolso, de modo que la separación entre grupos fue modesta, unos 10 mg/dl. El seguimiento de 3 años es corto para un desenlace de prevención, y la población fue exclusivamente del este de Asia, lo que limita la generalización. Como fortalezas, la aleatorización estratificada, la ausencia de imputación, la adjudicación cegada y un perfil de seguridad tranquilizador, con menos elevaciones de creatinina en el grupo intensivo.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos se derivan de las cifras del artículo. Para el desenlace primario, que alcanzó significancia, la reducción absoluta del riesgo es de unos 3.1 puntos porcentuales, con un número necesario a tratar cercano a 32: por cada 32 pacientes tratados con el objetivo intensivo en lugar del convencional durante 3 años se evita un evento del compuesto primario. Conviene recordar que este número está impulsado en buena parte por la revascularización, de modo que el beneficio sobre desenlaces duros es menos firme y debe interpretarse con prudencia.
Conclusión
En la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, fijar un objetivo de colesterol LDL menor de 55 mg/dl redujo los eventos cardiovasculares a 3 años frente a un objetivo menor de 70 mg/dl. En prevención secundaria, apuntar a un LDL menor de 55 mg/dl con estatinas y ezetimiba redujo el compuesto de eventos frente a un objetivo menor de 70 mg/dl, con seguridad comparable, si bien la ventaja se apoya sobre todo en la revascularización en un ensayo abierto, la separación de LDL fue modesta y el seguimiento corto. El resultado respalda las guías que recomiendan el objetivo más estricto, sin que quede demostrada aún una reducción firme de la mortalidad.