Referencia y registro
Erin A. Bohula firma como primera autora, desde el TIMI Study Group, en la División de Medicina Cardiovascular del Brigham and Women's Hospital, en Boston. Marc S. Sabatine, del mismo grupo, es el autor sénior. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine en 2026, una de las revistas de mayor influencia en medicina general e interna, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Apareció en versión electrónica el 8 de noviembre de 2025, con edición impresa el 8 de enero de 2026. El ensayo, llamado VESALIUS-CV, evaluó el efecto del evolocumab en pacientes de alto riesgo cardiovascular sin infarto ni ictus previos, y está registrado como NCT03872401. Lo financió Amgen, fabricante del evolocumab que se puso a prueba. El diseño corrió a cargo del TIMI Study Group junto con el comité ejecutivo y el patrocinador; Amgen se encargó de la recolección de datos, pero el TIMI recibió la base de datos cruda y realizó de forma independiente todos los análisis. Aquí hay un conflicto de interés que conviene advertir. Seis coautores son empleados de Amgen. Además, la primera autora, Bohula, fue coinvestigadora principal, recibió una beca institucional de Amgen y declara consultoría con la empresa; el autor sénior, Sabatine, declara una beca institucional de Amgen y consultoría remunerada. Ambos acumulan numerosos vínculos económicos con otras compañías farmacéuticas.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de alto riesgo cardiovascular, varones de 50 a 79 años y mujeres de 55 a 79, con aterosclerosis o diabetes de alto riesgo pero sin antecedente de infarto de miocardio ni de ictus. El 93% se identificó como de raza blanca y el 17% de origen hispano, según reporte del propio paciente. Debían tener un colesterol LDL de al menos 90 mg/dl, o un colesterol no-HDL de al menos 120 mg/dl, o una apolipoproteína B de al menos 80 mg/dl, y llevar dos semanas o más con tratamiento hipolipemiante estable y optimizado. La intervención fue evolocumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe la PCSK9 y con ello reduce el colesterol LDL, administrado en inyección subcutánea de 140 mg cada dos semanas. El comparador fue un placebo idéntico, también subcutáneo, y ambos se sumaron al tratamiento hipolipemiante de base. Hubo dos desenlaces coprimarios: el MACE de 3 puntos, un combinado de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio o ictus isquémico, y el MACE de 4 puntos, que añade la revascularización arterial motivada por isquemia. La hipótesis fue de superioridad. Se trató de un ensayo internacional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos y de superioridad. Doble ciego significa que ni el paciente ni el equipo tratante sabían qué recibía cada persona; superioridad busca demostrar que el fármaco es mejor que el placebo.
Diseño metodológico
El ensayo fue de grupos paralelos, en los que cada paciente recibe una sola de las dos asignaciones durante todo el estudio. La aleatorización se hizo 1:1 mediante un sistema central computarizado por internet, con estratificación según el LDL de tamizaje, menor o mayor de 160 mg/dl, y la región geográfica. Como el evolocumab y el placebo fueron de aspecto idéntico y suministrados por el patrocinador, el enmascaramiento fue sólido y limitó el sesgo de desempeño y de detección; además, un comité central de eventos clínicos, ajeno a los niveles de lípidos y a la asignación, adjudicó todos los desenlaces. El tamaño de muestra se calculó sobre el MACE de 3 puntos: se estimó que 751 pacientes con evento darían más del 90% de poder para detectar un 23% menos de riesgo, y que reclutar unos 12,000 pacientes con seguimiento mediano de 4.5 años bastaría. El poder estadístico es la probabilidad de detectar una diferencia real si existe; aquí superó el 90%. Se alcanzaron 12,257 pacientes y la comprobación de los desenlaces cubrió el 98.7% de los años-paciente previstos, por lo que no hubo pérdida relevante de poder. El análisis de eficacia fue por intención de tratar, que conserva a cada paciente en su grupo asignado y refleja mejor la práctica real; el de seguridad incluyó a quienes recibieron al menos una dosis.
Población estudiada
Se aleatorizaron 12,257 pacientes, 6129 al grupo de evolocumab y 6128 al de placebo. Conviene advertir que 44 pacientes quedaron excluidos de todos los análisis por una violación grave y sistémica de buenas prácticas clínicas en un centro. La mediana de edad fue de 66 años y el 43% eran mujeres. Cerca de dos tercios cumplían criterio por aterosclerosis, con enfermedad coronaria en el 45%, cerebrovascular en el 10% y arterial periférica en el 17%; la diabetes de alto riesgo estuvo presente en cerca de la mitad, y un tercio de la muestra tenía diabetes de alto riesgo sin aterosclerosis calificante. En conjunto, cerca del 60% eran diabéticos, el 87% hipertensos y el 27% fumadores activos. La mediana de LDL basal fue de 122 mg/dl. El 92% tomaba algún hipolipemiante, el 68% una estatina de alta intensidad y el 20% ezetimiba; un 13% no toleraba estatinas. Los grupos quedaron bien equilibrados. El reclutamiento ocurrió entre junio de 2019 y noviembre de 2021. La distribución geográfica fue muy europea, con el 69% de Europa, el 15% de Centro y Sudamérica, el 11% de Norteamérica y el 5% de Asia-Pacífico, lo que junto al predominio de raza blanca limita la validez externa. Durante el ensayo, el 3.9% del grupo placebo y solo el 0.8% del de evolocumab iniciaron un inhibidor de PCSK9 abierto, un cruce que tiende a acercar los resultados. En el subestudio de lípidos, el LDL bajó un 55% con evolocumab, hasta una mediana de 45 mg/dl frente a 109 mg/dl con placebo a las 48 semanas. El seguimiento mediano fue de 4.6 años.
Desenlaces
Los dos desenlaces coprimarios fueron combinados clínicamente importantes. El MACE de 3 puntos reúne muerte coronaria, infarto e ictus isquémico; el MACE de 4 puntos añade la revascularización arterial motivada por isquemia, un componente algo más blando por depender de una decisión terapéutica. Los desenlaces secundarios se probaron en un orden jerárquico preestablecido e incluyeron varios combinados isquémicos, el infarto, la revascularización, la muerte coronaria, la muerte cardiovascular, la muerte por cualquier causa y el ictus isquémico. También se preespecificaron los desenlaces de la colaboración de tratamientos hipocolesterolemiantes y el cambio del LDL como desenlace exploratorio de laboratorio. La seguridad merece una salvedad: solo se recogieron los eventos adversos que llevaron a suspender el fármaco y los eventos adversos graves, sin captar de forma sistemática los eventos leves.
Resultados
El MACE de 3 puntos ocurrió en el 6.2% frente al 8.0% a cinco años (HR 0.75; IC 95% 0.65-0.86; P<0.001), un 25% menos de riesgo. En frecuencias naturales, alrededor de 1 de cada 13 pacientes con placebo tuvo el evento frente a 1 de cada 16 con evolocumab. El MACE de 4 puntos ocurrió en el 13.4% frente al 16.2% (HR 0.81; IC 95% 0.73-0.89; P<0.001), un 19% menos. En la jerarquía de secundarios, el evolocumab redujo de forma significativa el combinado de infarto, ictus y revascularización en un 21%, el combinado de muerte coronaria, infarto y revascularización en un 21%, el de muerte cardiovascular, infarto e ictus en un 27%, el de muerte coronaria o infarto en un 27%, el infarto aislado en un 36% (HR 0.64; IC 95% 0.52-0.79) y la revascularización por isquemia en un 21%. La jerarquía se rompió en la muerte por enfermedad coronaria, que no cambió: 1.9% frente al 2.1% (HR 0.89; IC 95% 0.68-1.16; P=0.39). Por esa razón, los desenlaces siguientes deben leerse como exploratorios: la muerte cardiovascular fue del 2.8% frente al 3.6% (HR 0.79; IC 95% 0.64-0.98), la muerte por cualquier causa del 7.9% frente al 9.7% (HR 0.80; IC 95% 0.70-0.91) y el ictus isquémico del 2.3% frente al 2.7% (HR 0.79; IC 95% 0.62-1.01). El beneficio en los dos desenlaces primarios fue consistente en los subgrupos preespecificados de edad, sexo, región, raza, categoría de enfermedad, LDL basal, intensidad de estatina y uso de ezetimiba, incluido el tercio con diabetes sin aterosclerosis. En seguridad no hubo diferencia entre grupos en eventos adversos graves ni en suspensiones por eventos adversos, que fueron 259 con evolocumab y 283 con placebo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son claras: una muestra amplia de más de 12,000 pacientes, un seguimiento largo de 4.6 años y una comprobación de desenlaces casi completa, sobre un diseño doble ciego y controlado con placebo cuyos análisis realizó de forma independiente un grupo académico. Las limitaciones más importantes son tres. Primera, el patrocinio de Amgen, que además de financiar codiseñó el ensayo, recolectó los datos y aportó seis coautores empleados, con vínculos económicos de los dos autores principales. Segunda, una población muy blanca y europea que restringe la generalización a otros grupos. Tercera, una recogida de seguridad limitada a eventos graves y a suspensiones, que no permite valorar bien los efectos adversos leves ni matizar señales como la diabetes de nueva aparición. A favor de la validez conviene señalar que el mayor uso de inhibidores de PCSK9 abiertos en el grupo placebo sesga los resultados hacia el nulo, de modo conservador. La ruptura de la jerarquía en la muerte coronaria deja los desenlaces de mortalidad como generadores de hipótesis. La validez interna es alta; la externa, más limitada.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los ofrece el artículo, sino que se derivan de las cifras que este reporta, tomadas de las estimaciones de Kaplan-Meier a cinco años. Para el MACE de 3 puntos, la reducción absoluta del riesgo es de 8.0 menos 6.2, es decir 1.8 puntos porcentuales, cuyo inverso da un número necesario a tratar cercano a 56. Dicho de otro modo, tratar unos 56 pacientes durante cinco años evitaría un evento combinado de muerte coronaria, infarto o ictus. Para el MACE de 4 puntos, la reducción absoluta es de 2.8 puntos y el número necesario a tratar baja a unos 36. Como los dos desenlaces primarios fueron estadísticamente significativos, el cálculo es pertinente.
Conclusión
El evolocumab previene el primer gran evento cardiovascular, aunque no demuestra reducir la muerte coronaria. En pacientes con aterosclerosis o diabetes de alto riesgo y sin infarto ni ictus previos, redujo con significancia estadística el MACE de 3 y de 4 puntos y, de forma aislada, el infarto de miocardio. No demostró reducir la muerte por enfermedad coronaria, y los descensos observados en la mortalidad cardiovascular y total quedan como hallazgos exploratorios por la ruptura de la jerarquía de pruebas.