Referencia y registro
Primer autor y autor de correspondencia: Marc S. Sabatine. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 17 de marzo de 2017. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01764633.
El ensayo fue financiado por Amgen, la empresa que desarrolló y comercializa el evolocumab. El comité ejecutivo y Amgen colaboraron en el diseño del ensayo; el patrocinador fue responsable de la recolección de datos, pero la base de datos completa se entregó al grupo académico TIMI Study Group, que realizó los análisis de forma independiente del patrocinador, un mecanismo de separación entre recolección y análisis que reduce el riesgo de sesgo.
A las 48 semanas, la reducción porcentual media por mínimos cuadrados del colesterol LDL con evolocumab frente a placebo fue del 59% (IC 95%, 58 a 60; p<0.001), desde una mediana basal de 92 mg/dl hasta 30 mg/dl. El 87% de los pacientes con evolocumab alcanzó un colesterol LDL de 70 mg/dl o menos, el 67% de 40 mg/dl o menos, y el 42% de 25 mg/dl o menos, frente al 18%, 0.5% y menos del 0.1%, respectivamente, con placebo, un descenso que se mantuvo sin atenuación durante todo el seguimiento.
Los conflictos de interés son extensos. Cuatro coautores (Honarpour, Wang, Liu, Wasserman) son empleados de Amgen según sus afiliaciones institucionales. El primer autor, Marc Sabatine, y varios coautores declararon honorarios de consultoría e investigación de Amgen y de numerosas otras farmacéuticas relacionadas con el manejo de lípidos.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 40 a 85 años con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente evidente (infarto de miocardio previo, ictus no hemorrágico, o enfermedad arterial periférica sintomática) y un nivel de colesterol LDL de 70 mg/dl o más (o colesterol no-HDL de 100 mg/dl o más), en tratamiento optimizado con estatinas, preferiblemente de alta intensidad. Reclutados en 1242 centros de 49 países.
Intervención. Evolocumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano que inhibe la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) y reduce el colesterol LDL en aproximadamente un 60%, administrado por inyección subcutánea a 140 mg cada 2 semanas o 420 mg mensuales, según preferencia del paciente.
Comparador. Placebo equivalente, sumado al tratamiento con estatinas.
Desenlace. Un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable, o revascularización coronaria.
Hipótesis. Que la inhibición de PCSK9 con evolocumab, al reducir el colesterol LDL muy por debajo de los objetivos habituales, reduciría el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad aterosclerótica ya establecida.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado, multinacional, doble ciego, controlado con placebo, con un desenlace secundario clave y la muerte cardiovascular sometidos a prueba jerárquica secuencial. Multinacional, en 49 países, lo que da amplia representatividad. Doble ciego significa que ni los participantes ni el equipo tratante conocían la asignación.
Diseño metodológico
El ensayo tuvo una arquitectura de grupos paralelos, sin componente factorial ni por conglomerados.
La aleatorización se hizo en proporción 1 a 1 mediante un sistema computarizado central, estratificada según el nivel de colesterol LDL en el cribado final (menor de 85 o de 85 mg/dl o más) y la región geográfica. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, mantenido durante todo el ensayo, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección; todos los eventos de eficacia y los casos de diabetes de nueva aparición fueron adjudicados por un comité clínico central liderado por el TIMI Study Group, ciego a la asignación y a los niveles de lípidos.
El tamaño de muestra se basó en el desenlace secundario clave: se estimó necesario acumular 1630 eventos de ese desenlace para lograr un poder del 90% que detectara una reducción relativa del riesgo del 15% con evolocumab. Si el desenlace primario resultaba significativamente menor con evolocumab (p<0.05), el desenlace secundario clave y luego la muerte cardiovascular se someterían a prueba de forma jerárquica, cada uno a un nivel de significancia de 0.05. El poder estadístico del 90% significa que, de existir realmente esa reducción del 15% en el riesgo, el estudio tenía 9 de cada 10 posibilidades de detectarla. El análisis fue por intención de tratar, con un modelo de riesgos proporcionales de Cox con los factores de estratificación como covariables y pruebas de rangos logarítmicos para los valores de p.
Población estudiada
De los pacientes evaluados, 27,564 fueron aleatorizados: 13,784 a evolocumab y 13,780 a placebo, en 1242 centros de 49 países. Las características basales estuvieron bien equilibradas, con diferencias nominales solo en el peso y el uso de antiagregantes.
La edad media fue de 62.5 años, el 75.4% eran hombres, y el 85.1% de raza blanca. El 81.1% tenía antecedente de infarto de miocardio, el 19.4% de ictus no hemorrágico previo, y el 13.2% enfermedad arterial periférica sintomática. El 69.3% recibía estatinas de alta intensidad y el 36.6% tenía diabetes mellitus. El nivel mediano de colesterol LDL basal fue de 92 mg/dl, una cifra que refleja una población ya bien tratada con estatinas pero con riesgo residual elevado por enfermedad aterosclerótica establecida.
La duración del seguimiento fue notablemente más corta que la de otros ensayos clásicos de reducción de lípidos (que suelen promediar unos 5 años), un aspecto relevante al interpretar la ausencia de efecto sobre la mortalidad. El reclutamiento se extendió de febrero de 2013 a junio de 2015. El seguimiento tuvo una mediana de 26 meses (rango intercuartílico, 22 a 30), con una duración menor a la originalmente planeada de aproximadamente 4 años, debido a que la tasa de eventos observada fue un 50% mayor que la postulada, lo que aceleró la acumulación del número preespecificado de eventos.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable, o revascularización coronaria, en un análisis de tiempo hasta el evento. Es un desenlace clínicamente relevante en la mayoría de sus componentes, aunque incluye la revascularización coronaria, un componente que puede estar influido por la práctica clínica local.
El desenlace secundario clave fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, o ictus, un desenlace más estrictamente "duro" que el primario. Tras confirmarse la significancia del desenlace secundario clave, la muerte cardiovascular por separado se sometería a prueba como el siguiente y último paso de la secuencia jerárquica preespecificada. El artículo advierte explícitamente que, dada la naturaleza jerárquica de las pruebas, únicamente los valores de p del desenlace primario y del secundario clave deben considerarse confirmatorios; todos los demás valores de p, incluidos los de los componentes individuales, deben considerarse exploratorios.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en el 9.8% (1344 de 13,784) de los pacientes con evolocumab frente al 11.3% (1563 de 13,780) con placebo (razón de riesgo 0.85; IC 95%, 0.79 a 0.92; p<0.001). El desenlace secundario clave también fue significativamente menor (5.9% frente a 7.4%; razón de riesgo 0.80; IC 95%, 0.73 a 0.88; p<0.001). El propio artículo calcula que se necesitaría tratar a 74 pacientes durante 2 años para evitar una muerte cardiovascular, un infarto, o un ictus.
La secuencia jerárquica de pruebas se detuvo en su tercer y último paso: la muerte cardiovascular por separado no difirió significativamente entre los grupos (1.8% frente a 1.7%; razón de riesgo 1.05; IC 95%, 0.88 a 1.25; p = 0.62). Como consecuencia, y según indica explícitamente el propio artículo, todos los demás resultados —incluidos los de infarto de miocardio (razón de riesgo 0.73; IC 95%, 0.65 a 0.82), ictus (razón de riesgo 0.79; IC 95%, 0.66 a 0.95), y revascularización coronaria (razón de riesgo 0.78; IC 95%, 0.71 a 0.86), pese a sus intervalos de confianza que excluyen la unidad— deben interpretarse como exploratorios y no como hallazgos confirmados estadísticamente por el diseño del ensayo. La mortalidad por cualquier causa tampoco difirió (3.2% frente a 3.1%; razón de riesgo 1.04; IC 95%, 0.91 a 1.19).
La magnitud de la reducción del riesgo aumentó con el tiempo: para el desenlace primario, del 12% en el primer año al 19% después del primer año; para el desenlace secundario clave, del 16% al 25%, respectivamente, un patrón consistente con el retraso habitual entre el inicio del descenso del colesterol LDL y la aparición del beneficio clínico completo. El beneficio fue consistente en los subgrupos preespecificados, incluido el cuartil con el colesterol LDL basal más bajo (mediana de 74 mg/dl), y con ambos regímenes de dosificación.
En seguridad, no hubo diferencias significativas entre los grupos en la tasa general de eventos adversos, eventos serios, diabetes de nueva aparición (razón de riesgo 1.05; IC 95%, 0.94 a 1.17), eventos neurocognitivos, ni ictus hemorrágico. Las reacciones en el sitio de inyección fueron más frecuentes con evolocumab (2.1% frente a 1.6%), aunque en su mayoría leves y con baja tasa de discontinuación por esta causa.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, la separación entre la recolección de datos por el patrocinador y el análisis independiente por el TIMI Study Group, un mecanismo que reduce el riesgo de sesgo por interés comercial en el resultado. Segundo, el tamaño muestral muy grande (más de 27,000 pacientes), que otorga precisión considerable a las estimaciones del efecto. Tercero, la transparencia explícita del propio artículo al advertir que solo el desenlace primario y el secundario clave deben considerarse confirmatorios, evitando que el lector sobreinterprete los resultados exploratorios favorables de componentes individuales; esta magnitud de reducción de eventos coronarios, ictus y revascularización urgente es, además, consistente con la relación dosis-respuesta observada en metaanálisis de otras terapias hipolipemiantes por cada unidad de descenso del colesterol LDL, y con datos de aleatorización mendeliana que muestran un riesgo similar asociado a variantes genéticas de PCSK9 y de HMGCR.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera y más importante es que la muerte cardiovascular, tercer paso de la secuencia jerárquica, no alcanzó significancia, lo que deja formalmente sin confirmar el efecto sobre el infarto, el ictus y la revascularización pese a sus intervalos de confianza favorables; este es un punto que exige comunicarse con precisión para no sobrestimar la solidez estadística de esos hallazgos. La segunda es la duración relativamente corta del seguimiento (mediana de 26 meses) frente a otros ensayos de reducción de lípidos, que suelen promediar unos 5 años, lo que pudo limitar la capacidad de detectar un efecto sobre la mortalidad cardiovascular si este requiere más tiempo en manifestarse. La tercera es que la mayoría de los pacientes ya recibía estatinas de alta intensidad, lo que podría limitar la generalización a poblaciones con menor intensidad de tratamiento basal, aunque el beneficio fue consistente independientemente de la intensidad de la estatina o el uso de ezetimiba. La tasa de discontinuación del evolocumab por eventos adversos atribuidos al fármaco (0.76% por año) fue similar a la de placebo y comparativamente favorable frente a las tasas descritas con atorvastatina a dosis de 80 mg (1.5% por año) o con ezetimiba (1.1% por año) en otros ensayos, lo que sugiere buena tolerabilidad a largo plazo de esta clase de fármacos inyectables.
Conclusión
En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y colesterol LDL elevado pese al tratamiento con estatinas, el evolocumab reduce el riesgo del compuesto de muerte cardiovascular, infarto, ictus, hospitalización por angina inestable, o revascularización coronaria, frente a placebo. El estudio demuestra, con significancia estadística confirmada en el desenlace primario y el secundario clave, un beneficio cardiovascular consistente al reducir el colesterol LDL muy por debajo de los objetivos habituales; sin embargo, la muerte cardiovascular aislada no alcanzó significancia, por lo que los resultados favorables sobre el infarto, el ictus y la revascularización deben interpretarse como exploratorios y no confirmados por el diseño jerárquico del ensayo.