Referencia y registro
Primer autor y autor de correspondencia: Vlado Perkovic. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 14 de abril de 2019. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT02065791.
El ensayo fue financiado por Janssen Research and Development, la empresa que desarrolló y comercializa la canagliflozina, y se condujo como una colaboración entre el patrocinador, un comité directivo de liderazgo académico y George Clinical, una organización académica de investigación que confirmó de forma independiente los análisis del patrocinador con los datos originales; la implementación operativa estuvo a cargo de IQVIA, una organización de investigación por contrato.
Los conflictos de interés son extensos. Seis coautores, los señores y doctoras Edwards, Bull, Capuano, Chu, Yavin y Meininger, son empleados de Janssen. El coautor Bruce Neal declaró honorarios, apoyo para viajes y honorarios de comité asesor de Janssen, pagados a su institución. El primer autor, Vlado Perkovic, declaró honorarios de comité asesor y de conferencista de otras varias farmacéuticas (AbbVie, Astellas, Baxter, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Merck y GlaxoSmithKline), sin mencionar honorarios directos de Janssen en su declaración. El resto del comité directivo también declaró vínculos extensos con numerosas farmacéuticas, aunque no siempre con el propio patrocinador. El artículo cierra la lista señalando que ningún otro conflicto de interés relevante fue reportado.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 30 años o más con diabetes tipo 2 (hemoglobina glucosilada de 6.5% a 12.0%, o de 6.5% a 10.5% en Alemania), enfermedad renal crónica con una tasa de filtrado glomerular estimada de 30 a menos de 90 ml/min/1.73 m2 y albuminuria (razón de albúmina a creatinina en orina mayor de 300 y hasta 5000), tratados con una dosis estable de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista del receptor de angiotensina durante al menos 4 semanas. La distribución racial fue de 66.6% blancos, 19.9% asiáticos, 5.1% negros y 8.4% de otros grupos, reclutados en 690 centros de 34 países.
Intervención. Canagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2, administrada por vía oral a dosis de 100 mg una vez al día.
Comparador. Placebo equivalente, sumado al bloqueo del sistema renina-angiotensina y al tratamiento habitual de la diabetes y el riesgo cardiovascular según las guías locales.
Desenlace. Un compuesto de enfermedad renal terminal (diálisis por al menos 30 días, trasplante renal, o una tasa de filtrado glomerular sostenida por debajo de 15 ml/min/1.73 m2), duplicación sostenida de la creatinina sérica, o muerte de causa renal o cardiovascular.
Hipótesis. Que la canagliflozina, sumada al bloqueo del sistema renina-angiotensina, protegería la función renal más allá del beneficio ya demostrado de ese bloqueo.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad, impulsado por eventos y con desenlaces secundarios sometidos a pruebas jerárquicas secuenciales. Multicéntrico, en 34 países, lo que da amplia representatividad. Doble ciego significa que ni los participantes ni el equipo tratante conocían la asignación. De superioridad, es decir, buscaba demostrar un beneficio real y no solo la ausencia de un exceso de riesgo.
Diseño metodológico
El ensayo tuvo una arquitectura de grupos paralelos, sin componente factorial ni por conglomerados. Antes de la aleatorización, los candidatos completaron un periodo de preinclusión de 2 semanas, simple ciego, con placebo, y solo quienes habían tomado al menos el 80% de esas dosis fueron elegibles para continuar.
La aleatorización se hizo en proporción 1 a 1 mediante bloques permutados al azar, estratificada según la categoría de tasa de filtrado glomerular en el cribado (30 a menos de 45, 45 a menos de 60, o 60 a menos de 90 ml/min/1.73 m2). Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, mantenido durante todo el ensayo, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección; además, todos los desenlaces renales y cardiovasculares, así como los eventos de seguridad clave, fueron adjudicados por comités independientes ciegos a la asignación.
El ensayo se diseñó como impulsado por eventos: se calculó necesario aleatorizar al menos 4200 pacientes, hasta acumular 844 eventos del desenlace primario, para lograr un poder del 90% que detectara una reducción del 20% en el riesgo con canagliflozina, con un nivel de significancia de 0.045 tras ajustar por un análisis intermedio planeado. Ese análisis intermedio, previsto tras 405 eventos primarios, tenía reglas de interrupción anticipada preespecificadas: recomendar el cese si había evidencia clara de beneficio en el desenlace primario (p<0.01) y en el compuesto renal específico (p<0.025). El comité independiente de monitoreo de datos determinó, en julio de 2018, que esos criterios se habían cumplido y recomendó detener el ensayo, recomendación que el liderazgo del estudio aceptó. El poder estadístico del 90% significa que, de existir realmente esa reducción del 20% en el riesgo, el estudio tenía 9 de cada 10 posibilidades de detectarla, aunque detener un ensayo antes de tiempo tiende a producir estimaciones algo más optimistas del efecto real. El análisis fue por intención de tratar, con modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por categoría de tasa de filtrado glomerular en el cribado, y una secuencia jerárquica de pruebas para los desenlaces secundarios que controla el error de tipo I.
Población estudiada
De 12,900 pacientes cribados, 4401 fueron aleatorizados: 2202 a canagliflozina y 2199 a placebo. Los criterios de inclusión centrales fueron los descritos en población. Los criterios de exclusión clave fueron la sospecha de enfermedad renal no diabética, la diabetes tipo 1, el tratamiento previo con inmunosupresión por enfermedad renal, y el antecedente de diálisis o trasplante renal.
Las características basales fueron similares entre los grupos. La edad media fue de 63.0 años, el 33.9% eran mujeres, y la duración media de la diabetes de 15.8 años. La hemoglobina glucosilada media fue de 8.3%, la tasa de filtrado glomerular media de 56.2 ml/min/1.73 m2, y la razón mediana de albúmina a creatinina en orina de 927, un valor muy elevado que describe una población con daño renal ya avanzado y alto riesgo de progresión. El 50.4% tenía enfermedad cardiovascular establecida, el 14.8% insuficiencia cardiaca previa, y el 5.3% un antecedente de amputación, dato relevante dado que la clase de fármaco se había asociado antes con un exceso de amputaciones. Todos los participantes recibían ya un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista del receptor de angiotensina, lo que significa que el beneficio observado se suma al de ese tratamiento, hasta entonces la única terapia renoprotectora aprobada en la diabetes tipo 2.
El reclutamiento se extendió de marzo de 2014 a mayo de 2017, en 690 centros de 34 países. El seguimiento tuvo una mediana de 2.62 años (rango, 0.02 a 4.53), interrumpido de forma anticipada por la decisión de detener el ensayo.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de enfermedad renal terminal, duplicación sostenida de la creatinina sérica, o muerte de causa renal o cardiovascular. Es un desenlace clínicamente relevante en sus tres componentes.
Los desenlaces secundarios, sometidos a la secuencia jerárquica de pruebas, fueron, en orden: primero, el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca; segundo, el compuesto de muerte cardiovascular, infarto o ictus; tercero, la hospitalización por insuficiencia cardiaca; cuarto, el compuesto renal específico de enfermedad renal terminal, duplicación de creatinina o muerte renal; quinto, la muerte cardiovascular por separado; sexto, la muerte por cualquier causa; y séptimo, un compuesto amplio de muerte cardiovascular, infarto, ictus, u hospitalización por insuficiencia cardiaca o angina inestable. Todos los desenlaces posteriores al primer resultado no significativo de esta lista quedan sin prueba formal y se reportan solo como exploratorios. Otros desenlaces exploratorios incluyeron la diálisis, el trasplante o la muerte renal por separado.
La seguridad se evaluó mediante los eventos adversos en general y serios, y una lista de eventos de interés adjudicados por comités independientes: fracturas, pancreatitis, cetoacidosis diabética, carcinoma de células renales y amputación, esta última vigilada de cerca tras el hallazgo previo de exceso de amputaciones con canagliflozina en otro ensayo.
Resultados
El desenlace primario fue significativamente menos frecuente con canagliflozina: 245 de 2202 pacientes (43.2 por 1000 pacientes-año) frente a 340 de 2199 (61.2 por 1000 pacientes-año), con una razón de riesgo de 0.70 (IC 95%, 0.59 a 0.82; p = 0.00001), una reducción relativa del 30%. Los cuatro primeros pasos de la secuencia jerárquica de pruebas resultaron significativos: el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca (razón de riesgo 0.69; IC 95%, 0.57 a 0.83; p<0.001), el compuesto de muerte cardiovascular, infarto o ictus (razón de riesgo 0.80; IC 95%, 0.67 a 0.95; p = 0.01), la hospitalización por insuficiencia cardiaca por separado (razón de riesgo 0.61; IC 95%, 0.47 a 0.80; p<0.001), y el compuesto renal específico de enfermedad renal terminal, duplicación de creatinina o muerte renal, menor en un 34% (razón de riesgo 0.66; IC 95%, 0.53 a 0.81; p<0.001). La secuencia se detuvo en el quinto paso, la muerte cardiovascular por separado, que no alcanzó significancia según el criterio del propio estudio (razón de riesgo 0.78; IC 95%, 0.61 a 1.00; p = 0.05); en consecuencia, los dos últimos desenlaces de la lista, la muerte por cualquier causa (razón de riesgo 0.83; IC 95%, 0.68 a 1.02) y el compuesto amplio de eventos cardiovasculares mayores, quedaron sin prueba formal de significancia, aunque sus estimaciones puntuales también favorecieron a la canagliflozina.
Entre los componentes del desenlace primario, la enfermedad renal terminal por separado fue menor con canagliflozina (razón de riesgo 0.68; IC 95%, 0.54 a 0.86; p = 0.002), al igual que la duplicación de la creatinina sérica (razón de riesgo 0.60; IC 95%, 0.48 a 0.76; p<0.001). El compuesto exploratorio de diálisis, trasplante o muerte renal también favoreció a la canagliflozina (razón de riesgo 0.72; IC 95%, 0.54 a 0.97), aunque sin prueba formal por ser exploratorio.
El propio artículo tradujo estos resultados a cifras poblacionales, proyectando el efecto sobre 1000 pacientes tratados durante 2.5 años: el desenlace primario ocurriría en 47 pacientes menos con canagliflozina, con un número necesario a tratar de 22 (IC 95%, 15 a 38); el compuesto renal específico ocurriría en 36 pacientes menos (número necesario a tratar de 28; IC 95%, 19 a 54), y la enfermedad renal terminal en 24 pacientes menos (número necesario a tratar de 43; IC 95%, 26 a 121). La canagliflozina también prevendría 22 hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (número necesario a tratar de 46; IC 95%, 29 a 124) y 25 eventos del compuesto de muerte cardiovascular, infarto o ictus (número necesario a tratar de 40; IC 95%, 23 a 165).
En seguridad, los eventos adversos serios fueron menos frecuentes con canagliflozina (145.2 frente a 164.4 por 1000 pacientes-año; razón de riesgo 0.87). A diferencia de lo observado en el CANVAS Program, no hubo diferencia significativa en el riesgo de amputación de miembros inferiores (12.3 frente a 11.2 por 1000 pacientes-año; razón de riesgo 1.11; IC 95%, 0.79 a 1.56) ni en las fracturas (razón de riesgo 0.98; IC 95%, 0.70 a 1.37), un hallazgo que el propio artículo señala como tranquilizador. La cetoacidosis diabética, aunque infrecuente en términos absolutos, fue más común con canagliflozina (2.2 frente a 0.2 por 1000 pacientes-año), una diferencia de casi once veces que, sin contar con una prueba formal de significancia por no formar parte de la secuencia jerárquica, conviene igualmente tener presente.
El efecto sobre el desenlace primario y sobre el compuesto renal específico fue consistente en los subgrupos según la tasa de filtrado glomerular en el cribado y según el grado de albuminuria basal, sin interacciones significativas (p = 0.11 y p = 0.49, respectivamente, para el desenlace primario).
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, un desenlace primario duro y clínicamente decisivo, centrado en la progresión real de la enfermedad renal y no solo en marcadores intermedios como la albuminuria. Segundo, el doble ciego riguroso y la adjudicación independiente de todos los desenlaces renales y cardiovasculares, que limitan el sesgo de detección. Tercero, la consistencia del beneficio en los cuatro primeros pasos de la secuencia jerárquica y en los subgrupos según función renal y albuminuria basales, lo que da solidez a la conclusión principal.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que el ensayo se detuvo antes de tiempo tras un análisis intermedio, lo que pudo limitar el poder para algunos desenlaces secundarios y tiende a sobreestimar la magnitud del efecto observado, aunque el propio artículo argumenta que la precisión de las estimaciones y su coherencia con otros ensayos de esta clase de fármacos hacen improbable que esta limitación afecte de forma relevante las conclusiones. La segunda es que el estudio excluyó a pacientes con enfermedad renal muy avanzada (tasa de filtrado menor de 30 ml/min/1.73 m2), con enfermedad no albuminúrica o poco albuminúrica, y con nefropatías de causa distinta a la diabetes, lo que limita la generalización de estos resultados a esas poblaciones. La tercera es la extensa red de vínculos financieros entre el patrocinador y buena parte del comité directivo, con seis coautores empleados directamente por Janssen, atenuada en parte por la confirmación independiente del análisis en un centro académico.
Conclusión
En la diabetes tipo 2 con enfermedad renal crónica albuminúrica, la canagliflozina protege el riñón y reduce los eventos cardiovasculares por encima del beneficio ya logrado con el bloqueo del sistema renina-angiotensina. El estudio demuestra, con significancia estadística, que la canagliflozina reduce la progresión hacia la enfermedad renal terminal, la duplicación de la creatinina y los principales desenlaces cardiovasculares en esta población de alto riesgo renal, sin el exceso de amputaciones observado en otro ensayo con el mismo fármaco. No permite concluir sobre su eficacia en la enfermedad renal muy avanzada, no albuminúrica, o de causa distinta a la diabetes, poblaciones excluidas del ensayo.