Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Jacob E. Møller. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 7 de abril de 2024 en versión electrónica, con una actualización posterior el 18 de abril, antes de su edición impresa del mismo mes. El ensayo, llamado DanGer Shock, está registrado como NCT01633502. Lo financiaron la Fundación Danesa del Corazón y Abiomed. Aquí hay un matiz importante: Abiomed fabrica el dispositivo Impella CP, la bomba de flujo microaxial evaluada, de modo que el financiador comercial es también el fabricante del producto estudiado; sus representantes no participaron en el diseño, el análisis ni la redacción, aunque sí tuvieron oportunidad de revisar y comentar el manuscrito final antes del envío. En cuanto a los conflictos de interés, Møller declaró una subvención de investigación de Abiomed que financia de forma directa y continua al propio ensayo DanGer Shock, además de honorarios por conferencias de Abbott Vascular, Boehringer Ingelheim y Novo Nordisk Fonden, y apoyo institucional de Orion Corporation. El último autor y coautor sénior, Christian Hassager, declaró honorarios por conferencias de Abiomed, además de subvenciones de investigación de Novo Nordisk Fonden y Lundbeckfonden. Otro coautor, Ralf Westenfeld, informó que se convirtió en empleado a tiempo completo de Abiomed como director médico internacional poco después de concluir su participación como investigador no remunerado por esa empresa durante la conducción del ensayo. Un tercer coautor, Nikos Werner, declaró múltiples subvenciones de investigación, honorarios de consultoría y apoyo para viajes de Abiomed. En conjunto, varios autores clave del comité redactor mantienen vínculos financieros directos con el fabricante del dispositivo estudiado.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más con infarto de miocardio con elevación del segmento ST y shock cardiogénico, definido este último por hipotensión, con presión arterial sistólica menor de 100 mmHg o necesidad continua de vasopresor, hipoperfusión de órganos con un nivel de lactato arterial de 2.5 mmol por litro o mayor, y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 45%. La raza o etnia no se recogió en el estudio. El ensayo se realizó en 14 centros de Dinamarca, Alemania y Reino Unido. La intervención fue la bomba de flujo microaxial Impella CP, un dispositivo percutáneo que se introduce por vía arterial, drena sangre desde el ventrículo izquierdo a través de un catéter y la expulsa directamente en la aorta ascendente, descargando así el trabajo del ventrículo izquierdo; se colocaba inmediatamente tras la aleatorización y se mantenía al máximo rendimiento posible durante al menos 48 horas, salvo que surgieran complicaciones, siempre añadida a la atención estándar. El comparador fue la atención estándar sola, con revascularización y soporte vasopresor según indicación; en caso de inestabilidad hemodinámica, ambos grupos podían escalar a otro soporte circulatorio mecánico, recomendándose oxigenación por membrana extracorpórea en el grupo control, mientras que el uso de la bomba de flujo microaxial en ese grupo se consideraba una desviación del protocolo. El desenlace principal fue la muerte por cualquier causa a los 180 días. La hipótesis planteada fue de superioridad: que la bomba redujera la mortalidad frente a la atención estándar sola. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, abierto, es decir que tanto el equipo tratante como el paciente conocían la asignación, de superioridad y de grupos paralelos, con asignación 1:1.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente recibió una sola estrategia asignada durante todo el seguimiento. La aleatorización se realizó mediante un sistema centralizado basado en la web, estratificada según el momento de la aleatorización respecto al procedimiento de revascularización y según la localización del infarto, anterior o no anterior, lo que ofrece un bajo riesgo de sesgo de selección. El ensayo no tuvo cegamiento: tanto el paciente como el equipo clínico conocían la intervención asignada, lo que introduce un riesgo de sesgo de desempeño sobre decisiones subjetivas, como el momento de escalar el soporte o el manejo en cuidados intensivos, aunque el desenlace principal, la muerte, es un dato objetivo poco susceptible a esa influencia; los propios autores reconocen no poder excluir que el carácter abierto influyera en algunas decisiones terapéuticas. El cálculo de tamaño de muestra asumió una mortalidad del 60% en el grupo control frente al 42% con la bomba, y con un nivel alfa bilateral de 0.05 estimó que se necesitaban al menos 162 pacientes por grupo y un total de 165 muertes para lograr un 80% de poder, es decir, una probabilidad del 80% de detectar una diferencia real si existiera; para compensar posibles pérdidas de seguimiento, se planeó aleatorizar a 360 pacientes en total, cifra que finalmente se alcanzó. El nivel alfa del análisis del desenlace primario se ajustó a 0.048 bilateral para tener en cuenta un análisis interino formal realizado tras completar el seguimiento de 180 pacientes, después del cual el comité independiente de monitorización de seguridad recomendó continuar el ensayo sin modificaciones. El análisis se hizo por intención de tratar, es decir, analizando a cada paciente según el grupo al que fue asignado, mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox sin ajustar.
Población estudiada
De 1211 pacientes evaluados entre enero de 2013 y julio de 2023, se aleatorizó a 360 en los 14 centros participantes, cuatro en Dinamarca con 215 pacientes, nueve en Alemania con 135 y uno en Reino Unido con 10. Cinco pacientes fueron excluidos tras la aleatorización porque no pudo obtenerse su consentimiento, uno del grupo de la bomba y cuatro del grupo estándar, de modo que el análisis final incluyó a 355 pacientes: 179 con bomba de flujo microaxial y 176 con atención estándar. Además de los criterios ya descritos, se excluyó a los pacientes que habían sido reanimados de un paro cardiaco extrahospitalario y permanecían en coma al llegar al laboratorio de cateterismo, así como a quienes tenían insuficiencia ventricular derecha manifiesta. En las características basales, la edad mediana fue de 67 años en el grupo de la bomba y 69 en el grupo estándar, con un 79% de varones en ambos. El lactato arterial mediano rondó los 4.5 a 4.6 mmol por litro, la presión arterial sistólica mediana fue de 82 a 84 mmHg, y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediana fue del 25%, con un rango intercuartílico de 15% a 31%. La gravedad del shock se clasificó con la escala SCAI-CSWG, que va de la etapa A a la E según el nivel de lactato y la presión arterial, con etapas más avanzadas indicando mayor gravedad; en este estudio, cerca del 56% de los pacientes estaba en etapa C, 28% en etapa D y 16% en etapa E al ingreso, de forma equilibrada entre grupos. La diabetes fue más frecuente en el grupo estándar, 27% frente a 18%, y la reanimación o la intubación previas a la aleatorización fueron algo más comunes en el grupo de la bomba. En conjunto, los grupos estuvieron bien equilibrados según la tabla de características basales. El ámbito fueron laboratorios de cateterismo cardiaco y unidades de cuidados intensivos cardiológicos de los 14 centros mencionados. El reclutamiento se extendió durante una década, de enero de 2013 a julio de 2023; el ensayo comenzó limitado a Dinamarca y se amplió a Alemania en 2019 y a Reino Unido en 2021 debido a un reclutamiento lento, de modo que la mayoría de los pacientes se incorporó después de 2019. El seguimiento del desenlace principal llegó hasta los 180 días, con seguimiento adicional de reingresos hasta los seis meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 180 días, el desenlace clínicamente más duro posible. El primer desenlace secundario fue un compuesto cardiaco: escalamiento del tratamiento a soporte circulatorio mecánico adicional de corto o largo plazo, trasplante cardiaco o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. El segundo desenlace secundario fue el número de días vivo y fuera del hospital dentro de los 180 días, calculado como los días transcurridos desde el alta hasta la muerte o la censura de datos, restando los días de cualquier reingreso posterior. Como desenlaces exploratorios preespecificados se analizaron los resultados primario y secundario en la población tratada según lo recibido, y un compuesto de reingreso cardiovascular no planeado o muerte tras el alta. En seguridad se registraron el sangrado moderado o grave según los criterios GUSTO, la isquemia de miembro, el ictus, la necesidad de terapia de reemplazo renal y la sepsis con hemocultivo positivo, además de un punto de seguridad compuesto que agrupaba sangrado grave, isquemia de miembro, hemólisis, falla del dispositivo o empeoramiento de la regurgitación aórtica.
Resultados
La muerte por cualquier causa a 180 días ocurrió en 82 de 179 pacientes (45.8%) con la bomba de flujo microaxial y en 103 de 176 (58.5%) con atención estándar (cociente de riesgos instantáneos, 0.74; intervalo de confianza del 95%, 0.55 a 0.99; p=0.04). El propio artículo reporta que el número necesario a tratar para evitar una muerte fue de 8, es decir, una muerte evitada por cada 8 pacientes tratados con la bomba, alrededor de 1 de cada 8. El desenlace cardiaco compuesto secundario, que incluía escalamiento de soporte, trasplante o muerte, ocurrió en el 52.5% de los pacientes con la bomba frente al 63.6% con atención estándar, con un cociente de riesgos instantáneos de 0.72 (intervalo de confianza del 95%, 0.55 a 0.95). El número medio de días vivo y fuera del hospital fue de 82 con la bomba frente a 73 con atención estándar, con una diferencia media de 8 días cuyo intervalo de confianza del 95%, de −8 a 25, cruza el valor nulo, por lo que este resultado no es concluyente. En seguridad, el punto compuesto de eventos adversos graves, que agrupaba sangrado grave, isquemia de miembro, hemólisis, falla del dispositivo y empeoramiento de la regurgitación aórtica, ocurrió en el 24.0% de los pacientes con la bomba frente al 6.2% con atención estándar, con un riesgo relativo de 4.74 (intervalo de confianza del 95%, 2.36 a 9.55); el artículo reporta directamente un número necesario para dañar de 6 con el uso de la bomba, es decir, un evento adverso grave adicional por cada 6 pacientes tratados. Desglosando los componentes individuales, el sangrado moderado o grave ocurrió en 21.8% frente a 11.9% (riesgo relativo, 2.06; intervalo de confianza del 95%, 1.15 a 3.66); la isquemia de miembro en 5.6% frente a 1.1% (riesgo relativo, 5.15; 1.11 a 23.84); la necesidad de terapia de reemplazo renal en 41.9% frente a 26.7% (riesgo relativo, 1.98; 1.27 a 3.09); y la sepsis con hemocultivo positivo en 11.7% frente a 4.5% (riesgo relativo, 2.79; 1.20 a 6.48). El ictus y la cardioversión por arritmia ventricular no difirieron de forma significativa entre grupos. El dispositivo se colocó con éxito en 170 de 179 pacientes asignados a recibirlo (95.0%); en el grupo estándar, 3 pacientes (1.7%) recibieron la bomba de flujo microaxial pese a estar asignados a atención estándar, lo que se consideró una desviación de protocolo por cruce; en el grupo de la bomba, 9 pacientes no la recibieron, 3 por mejoría clínica o razones logísticas que se consideraron también cruces, 4 por fallo de colocación debido a mal acceso vascular, 1 por diagnóstico de disección aórtica tipo A, y 1 que falleció antes de la colocación. En los análisis de subgrupos preespecificados, el efecto fue en general consistente, con cocientes de riesgos instantáneos entre 0.61 y 1.01 según el subgrupo, y una tendencia hacia mayor beneficio en pacientes con presión arterial media más baja al momento de la aleatorización, con mayor número de vasos coronarios enfermos y con estadios de shock más avanzados; al tratarse de subgrupos preespecificados pero sin que el ensayo estuviera potenciado para detectar diferencias entre ellos, estos hallazgos generan hipótesis más que confirmarlas.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo presenta tres fortalezas principales: una población más homogénea que la de otros ensayos de soporte circulatorio mecánico, gracias al criterio obligatorio de lactato arterial elevado sin exigir un episodio de paro cardiaco; un desenlace primario duro y objetivo, la muerte a 180 días, con un seguimiento del estado vital casi completo, conocido en todos los pacientes menos 10; y la consistencia del beneficio observado tanto en el desenlace primario como en el desenlace cardiaco compuesto secundario y en la mayoría de los subgrupos preespecificados. Frente a ellas, destacan tres limitaciones relevantes: el diseño abierto, sin cegamiento, que pudo influir en decisiones subjetivas de manejo intensivo, reflejadas en una mayor duración de la ventilación mecánica y de la estancia en cuidados intensivos en el grupo de la bomba; unos criterios de inclusión estrictos, que excluyeron a los pacientes comatosos tras un paro cardiaco y a quienes tenían insuficiencia ventricular derecha franca, lo que limita la extrapolación de los resultados a esas poblaciones; y el reclutamiento prolongado durante una década en solo 14 centros de tres países, con desviaciones de protocolo documentadas, entre ellas 9 casos en el grupo de la bomba en los que el dispositivo no se colocó según lo previsto y 3 cruces en el grupo estándar, aunque el análisis se mantuvo por intención de tratar en todos los casos. La validez interna es razonable gracias a la aleatorización centralizada y estratificada; la validez externa está limitada por los criterios estrictos de inclusión y por la escasa diversidad de la muestra, con predominio de población blanca del norte de Europa y sin datos de raza o etnia recogidos.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los ofrece el artículo; se derivan de los porcentajes de eventos adversos que sí reporta para cada componente individual del punto de seguridad ampliado. Para la terapia de reemplazo renal, partiendo de un 41.9% con la bomba frente a un 26.7% con atención estándar, la reducción, en este caso el aumento, absoluto del riesgo es de 15.2 puntos porcentuales, y el número necesario para dañar es de unos 7, es decir, un paciente adicional que requirió diálisis por cada 7 tratados con la bomba, alrededor de 1 de cada 7. Para el sangrado moderado o grave, con un 21.8% frente a un 11.9%, el exceso absoluto de riesgo es de 9.9 puntos y el número necesario para dañar es de unos 10. Para la sepsis con hemocultivo positivo, con un 11.7% frente a un 4.5%, el exceso absoluto es de 7.2 puntos y el número necesario para dañar es de unos 14. Para la isquemia de miembro, con un 5.6% frente a un 1.1%, el exceso absoluto es de 4.5 puntos y el número necesario para dañar es de unos 22. El artículo ya reporta directamente el número necesario a tratar de 8 para evitar una muerte y el número necesario para dañar de 6 para el punto de seguridad compuesto, por lo que esas dos cifras no se recalculan aquí.
Conclusión
En pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST complicado por shock cardiogénico, añadir una bomba de flujo microaxial a la atención estándar redujo la mortalidad por cualquier causa a 180 días, del 58.5% al 45.8%, con significancia estadística. Añadir una bomba de flujo microaxial a la atención estándar salvó vidas en el shock cardiogénico por infarto, pero a costa de más sangrado, más isquemia de miembro y más necesidad de diálisis. El estudio demuestra un beneficio en supervivencia en la población estrictamente definida que se incluyó, con criterios de lactato elevado y sin paro cardiaco previo con coma, pero no permite concluir que ese beneficio se extienda a pacientes con shock cardiogénico más allá de esos criterios, ni que el perfil de eventos adversos observado sea aceptable en todos los contextos clínicos.