Referencia y registro
Primer autor y autor de correspondencia: Hiddo J.L. Heerspink. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 24 de septiembre de 2020. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT03036150.
El ensayo fue financiado por AstraZeneca, la empresa que desarrolló y comercializa la dapagliflozina. Un comité ejecutivo de nueve miembros académicos y dos empleados no votantes del patrocinador fue responsable del diseño y la supervisión del ensayo; los análisis realizados por el patrocinador fueron replicados de forma independiente por un grupo académico del University Medical Center Groningen, un mecanismo de verificación que reduce el riesgo de sesgo en el análisis.
Los conflictos de interés son extensos entre los coautores. Varios, entre ellos Chertow, Mann y Heerspink, declararon honorarios personales de AstraZeneca durante la conducción del estudio, además de vínculos con otras farmacéuticas (Akebia, Boehringer Ingelheim, Merck, Bayer, Pfizer, CSL, AbbVie, entre otras); tres coautores (Stefánsson, Lindberg, Sjöström, Langkilde) son empleados de AstraZeneca según sus afiliaciones institucionales.
Pregunta de investigación
Población. Adultos con o sin diabetes tipo 2, con una tasa de filtrado glomerular estimada de 25 a 75 ml/min/1.73 m2 y una razón de albúmina a creatinina en orina de 200 a 5000, tratados con una dosis estable de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista del receptor de angiotensina durante al menos 4 semanas cuando fuera tolerado. Reclutados en 386 centros de 21 países.
Intervención. Dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2, administrada por vía oral a dosis de 10 mg una vez al día.
Comparador. Placebo equivalente, sumado al bloqueo del sistema renina-angiotensina cuando estaba indicado.
Desenlace. Un compuesto de descenso sostenido del 50% o más en la tasa de filtrado glomerular estimada, enfermedad renal terminal, o muerte de causa renal o cardiovascular.
Hipótesis. Que la dapagliflozina protegería la función renal en pacientes con enfermedad renal crónica independientemente de la presencia de diabetes tipo 2, extendiendo a esta población más amplia el beneficio renal ya observado con los inhibidores de SGLT2 en la diabetes.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, impulsado por eventos, con desenlaces secundarios sometidos a un procedimiento de prueba cerrado en orden jerárquico preespecificado. Multicéntrico, en 21 países, lo que da amplia representatividad. Doble ciego significa que ni los participantes ni el equipo tratante conocían la asignación.
Diseño metodológico
El ensayo tuvo una arquitectura de grupos paralelos, sin componente factorial ni por conglomerados.
La aleatorización se hizo mediante bloques balanceados para asegurar una proporción 1 a 1, estratificada según el diagnóstico de diabetes tipo 2 y la razón de albúmina a creatinina en orina (1000 o menos, o mayor de 1000). Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, mantenido durante todo el ensayo salvo para el comité independiente de monitoreo de datos, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección.
El ensayo se diseñó como impulsado por eventos: se estimó necesario acumular 681 eventos primarios para lograr un poder del 90% que detectara una reducción relativa del riesgo del 22% (razón de riesgo de 0.78), con un nivel de significancia bilateral de 0.05. Un análisis intermedio formal estaba originalmente planeado al 75% de los eventos, pero el comité ejecutivo decidió eliminarlo del protocolo al advertir que ocurriría muy cerca del final del ensayo. El poder estadístico del 90% significa que, de existir realmente esa reducción del 22% en el riesgo, el estudio tenía 9 de cada 10 posibilidades de detectarla. El análisis primario fue por intención de tratar, con un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por los factores de aleatorización y ajustado por la tasa de filtrado glomerular basal, y un procedimiento de prueba cerrado que controla el error de tipo I en una secuencia jerárquica preespecificada de los desenlaces secundarios.
Población estudiada
De 7517 pacientes cribados, 4304 fueron aleatorizados: 2152 a dapagliflozina y 2152 a placebo. Los criterios de exclusión clave fueron el diagnóstico documentado de diabetes tipo 1, la enfermedad renal poliquística, la nefritis lúpica, o la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo, así como el tratamiento con inmunoterapia por enfermedad renal en los 6 meses previos.
Las características basales fueron similares entre los grupos. La edad media fue de 61.8 años, el 33.1% eran mujeres, y la tasa de filtrado glomerular media de 43.1 ml/min/1.73 m2, con una razón mediana de albúmina a creatinina de 949, cifras que describen una población con daño renal ya avanzado. El 67.5% tenía diagnóstico de diabetes tipo 2, lo que significa que casi un tercio de la población no tenía diabetes, un aspecto distintivo de este ensayo frente a estudios previos de inhibidores de SGLT2 centrados exclusivamente en la diabetes. La distribución racial fue de 52.2% a 54.2% de raza blanca, 33.4% a 34.8% asiática, y 4.0% a 4.8% negra entre los dos grupos, con reclutamiento en 386 centros distribuidos en Europa, Asia, América del Norte y América Latina, lo que aporta representatividad geográfica y étnica considerable.
El reclutamiento se extendió de febrero de 2017 a octubre de 2018, con una inscripción tardía adicional de 210 participantes de China entre diciembre de 2019 y marzo de 2020 por demoras regulatorias. El comité independiente de monitoreo de datos recomendó detener el ensayo por beneficio claro tras revisar 408 eventos primarios el 26 de marzo de 2020, con un seguimiento mediano final de 2.4 años.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de descenso sostenido del 50% o más en la tasa de filtrado glomerular estimada (confirmado por una segunda medición tras al menos 28 días), el inicio de enfermedad renal terminal (diálisis de mantenimiento por al menos 28 días, trasplante renal, o una tasa de filtrado glomerular estimada menor de 15 ml/min/1.73 m2 confirmada), o muerte de causa renal o cardiovascular. Es un desenlace clínicamente relevante en todos sus componentes.
Los desenlaces secundarios, en orden jerárquico preespecificado, fueron el compuesto renal de descenso sostenido del 50% o más en la tasa de filtrado glomerular, enfermedad renal terminal, o muerte de causa renal; el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca; y la muerte por cualquier causa. Todos los desenlaces, salvo el descenso de la tasa de filtrado glomerular y la enfermedad renal terminal, fueron adjudicados por un comité independiente ciego a la asignación.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en el 9.2% (197 de 2152) de los pacientes con dapagliflozina frente al 14.5% (312 de 2152) con placebo (razón de riesgo 0.61; IC 95%, 0.51 a 0.72; p<0.001), con un número necesario a tratar de 19 pacientes (IC 95%, 15 a 27) durante el ensayo, cifra que proporciona directamente el propio artículo.
La secuencia jerárquica de pruebas se cumplió en su totalidad. El compuesto renal (descenso de la tasa de filtrado glomerular, enfermedad renal terminal, o muerte renal) fue significativamente menor con dapagliflozina (6.6% frente a 11.3%; razón de riesgo 0.56; IC 95%, 0.45 a 0.68; p<0.001). El compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca también fue significativamente menor (4.6% frente a 6.4%; razón de riesgo 0.71; IC 95%, 0.55 a 0.92; p = 0.009). Finalmente, la muerte por cualquier causa, último paso de la secuencia, también alcanzó significancia (4.7% frente a 6.8%; razón de riesgo 0.69; IC 95%, 0.53 a 0.88; p = 0.004), por lo que ningún paso de la cadena quedó sin confirmar.
El efecto sobre el desenlace primario fue consistente entre los pacientes con diabetes tipo 2 (razón de riesgo 0.64; IC 95%, 0.52 a 0.79) y sin diabetes (razón de riesgo 0.50; IC 95%, 0.35 a 0.72), sin que el artículo reporte una prueba formal de interacción por diabetes. En seguridad, la cetoacidosis diabética no se reportó en ningún paciente con dapagliflozina frente a 2 con placebo, y no se observó cetoacidosis ni hipoglucemia grave en los participantes sin diabetes. Los eventos adversos serios fueron menos frecuentes con dapagliflozina (29.5% frente a 33.9%; p = 0.002), al igual que la hipoglucemia mayor (0.7% frente a 1.3%; p = 0.04). La depleción de volumen fue más frecuente con dapagliflozina (5.9% frente a 4.2%; p = 0.01), mientras que las amputaciones (1.6% frente a 1.8%) y las fracturas (4.0% frente a 3.2%) no difirieron significativamente. Se registró un caso de gangrena de Fournier en el grupo placebo y ninguno con dapagliflozina.
El análisis de la pendiente de la tasa de filtrado glomerular mostró el patrón hemodinámico ya descrito con esta clase de fármacos: en las primeras 2 semanas la caída fue mayor con dapagliflozina, pero a partir de entonces el descenso anual fue menor con dapagliflozina que con placebo (-1.67 frente a -3.59 ml/min/1.73 m2 por año), una diferencia entre grupos de 1.92 ml/min/1.73 m2 por año (IC 95%, 1.61 a 2.24) que refleja una preservación real de la función renal a largo plazo más allá del efecto hemodinámico inicial.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, el doble ciego riguroso combinado con la replicación independiente de los análisis del patrocinador por un grupo académico, lo que reduce el riesgo de sesgo por interés comercial en el resultado. Segundo, una secuencia jerárquica de pruebas que se cumplió íntegramente, sin desenlaces truncados ni ambigüedad sobre la significancia de ninguno de los pasos. Tercero, la inclusión de pacientes sin diabetes tipo 2, casi un tercio de la población, que extiende la evidencia de protección renal de los inhibidores de SGLT2 más allá de la diabetes. A diferencia del ensayo CREDENCE con canagliflozina, que exigía una tasa de filtrado glomerular de al menos 30 ml/min/1.73 m2, este ensayo incluyó pacientes con función renal más deteriorada (hasta 25 ml/min/1.73 m2, con un 14.5% por debajo de 30), lo que amplía la evidencia de protección renal a un espectro más avanzado de la enfermedad. Los propios autores contextualizan la relevancia de este hallazgo señalando que, a nivel mundial, se atribuyeron 1.2 millones de muertes a la enfermedad renal crónica en 2017, y que la menor mortalidad observada en el grupo con dapagliflozina respalda su uso como complemento del manejo terapéutico de esta enfermedad.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que el ensayo se detuvo antes de tiempo por recomendación del comité de monitoreo, lo que según reconocen los propios autores puede haber reducido la potencia de algunos desenlaces secundarios, aunque la solidez del efecto observado hace poco probable que esto altere las conclusiones principales. La segunda es la caída inicial en la tasa de filtrado glomerular observada con dapagliflozina en las primeras 2 semanas (-3.97 frente a -0.82 ml/min/1.73 m2), un fenómeno hemodinámico ya descrito con esta clase de fármacos que revierte con el tiempo, pero que los autores no pudieron confirmar como reversible tras la discontinuación por no haberse recolectado datos posteriores al fin del ensayo. La tercera es que, aunque el análisis por subgrupos sugiere un beneficio consistente en diabéticos y no diabéticos, el artículo no reporta explícitamente el valor de p de interacción entre estos subgrupos.
Conclusión
En pacientes con enfermedad renal crónica, con o sin diabetes tipo 2, la dapagliflozina reduce el riesgo de deterioro renal grave, enfermedad renal terminal, o muerte de causa renal o cardiovascular, frente a placebo. El estudio demuestra, con significancia estadística en toda la secuencia jerárquica preespecificada, un beneficio renal y de supervivencia que se extiende a pacientes sin diabetes, con un perfil de seguridad conocido y sin señales nuevas relevantes. La detención anticipada del ensayo por beneficio, aunque estadísticamente respaldada, limita la precisión de algunas estimaciones secundarias.