Referencia y registro
Autoría: The EMPA-KIDNEY Collaborative Group (grupo colaborativo internacional; investigador coordinador William G. Herrington). Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 4 de noviembre de 2022. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT03594110 (también registrado en EudraCT, número 2017-002971-24).
El ensayo fue financiado por Boehringer Ingelheim y otros colaboradores. El comité directivo incluyó representantes de la oficina coordinadora central de la Universidad de Oxford, de cada región de reclutamiento, del patrocinador Boehringer Ingelheim, y de expertos clínicos y estadísticos independientes; este comité fue responsable de redactar el primer borrador del manuscrito y de la decisión de enviarlo a publicación. La Universidad de Oxford realizó de forma independiente todos los análisis estadísticos y conserva la base de datos completa del estudio, lo que atenúa el riesgo de sesgo asociado al financiamiento industrial.
Varios miembros del comité de redacción declararon vínculos con Boehringer Ingelheim, entre ellos la coautora Martina Brueckmann, empleada de la compañía, y otros investigadores con honorarios de consultoría o financiamiento de investigación de la empresa. El investigador coordinador, William Herrington, declaró financiamiento de un premio académico sin relación con la industria farmacéutica.
Pregunta de investigación
Población. Adultos con enfermedad renal crónica y una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de al menos 20 pero menor de 45 ml/min/1.73 m2, sin importar el grado de albuminuria, o con un eGFR de al menos 45 pero menor de 90 ml/min/1.73 m2 junto con una razón albúmina-creatinina urinaria de al menos 200, reclutados en 241 centros de ocho países. Se incluyeron pacientes con y sin diabetes.
Intervención. Empagliflozina, 10 mg por vía oral una vez al día.
Comparador. Placebo equivalente, una vez al día.
Desenlace. El compuesto de progresión de la enfermedad renal (enfermedad renal terminal, descenso sostenido del eGFR a menos de 10 ml/min/1.73 m2, descenso sostenido del eGFR de al menos 40% desde el valor basal, o muerte de causa renal) o muerte de causa cardiovascular.
Hipótesis. Que la empagliflozina, frente a placebo, reduciría el riesgo de este desenlace compuesto en una población amplia y heterogénea de pacientes con enfermedad renal crónica.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 241 centros de ocho países, lo que mejora la representatividad. Doble ciego porque ni pacientes ni médicos conocían la asignación. De superioridad porque buscaba demostrar que la empagliflozina era mejor que el placebo.
Diseño metodológico
El ensayo fue de grupos paralelos. La aleatorización se realizó mediante un proceso de minimización con un componente estocástico del 10%, tras una fase de preinclusión de 15 semanas con placebo simple ciego que permitió confirmar la elegibilidad y el uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección.
El doble ciego reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. El tamaño de muestra se calculó para que 1070 eventos del desenlace primario dieran un poder del 90% para detectar una reducción del riesgo del 18% con empagliflozin frente a placebo, con un nivel de significancia bilateral de 0.05. El poder del 90% significa que, de existir de verdad esa reducción, el estudio tenía nueve posibilidades entre diez de detectarla. Un comité independiente de monitorización de datos realizó un análisis intermedio formal preespecificado tras 150 casos de enfermedad renal terminal y, con 624 eventos primarios acumulados, confirmó que se cumplían las dos condiciones preespecificadas para detener el ensayo por eficacia; el reclutamiento se cerró de forma anticipada. El análisis fue por intención de tratar.
Población estudiada
Se aleatorizaron 6609 pacientes de 8544 evaluados en la visita de selección: 3304 a empagliflozina y 3305 a placebo, en 241 centros de ocho países.
Los criterios de inclusión fueron los rangos de eGFR y albuminuria descritos en la pregunta de investigación, con uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina en dosis clínicamente apropiada salvo que estuviera contraindicado o no fuera tolerado. Los criterios de exclusión incluyeron enfermedad renal poliquística y trasplante renal previo, entre otros detallados en el protocolo.
Las características basales fueron similares entre los dos grupos, lo que confirma una aleatorización lograda. La edad media fue de 63.8 años, 33.2% eran mujeres, y el 54.0% no tenía diabetes, un dato relevante porque permite generalizar el beneficio del fármaco más allá de la población diabética en la que suele estudiarse. El eGFR medio fue de 37.3±14.5 ml/min/1.73 m2, y el 34.5% tenía un eGFR menor de 30 ml/min/1.73 m2. La razón albúmina-creatinina urinaria mediana fue de 329, y casi la mitad de los pacientes (48.3%) tenía una razón de 300 o menos, es decir, albuminuria baja, un perfil distinto al de ensayos previos de SGLT2 centrados en pacientes con albuminuria alta.
El estudio se realizó en ocho países. El reclutamiento se extendió de febrero de 2019 a abril de 2021. El seguimiento tuvo una mediana de 2.0 años (rango intercuartílico, 1.5 a 2.4), con cierre el 5 de julio de 2022.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de progresión de la enfermedad renal o muerte cardiovascular, ya definido. Los desenlaces secundarios clave, ajustados por comparaciones múltiples mediante el procedimiento de Hochberg, fueron el compuesto de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular, la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa (primeras y subsecuentes), y la muerte por cualquier causa. Otros desenlaces secundarios fueron la progresión renal aislada, la muerte cardiovascular aislada, y el compuesto de enfermedad renal terminal o muerte cardiovascular. Todos son clínicamente relevantes, en especial la progresión a enfermedad renal terminal, que implica diálisis o trasplante.
La seguridad se evaluó mediante cetoacidosis, amputaciones de miembro inferior, infección urinaria grave, hiperpotasemia, lesión renal aguda, deshidratación grave o sintomática, daño hepático y fractura ósea, todos adjudicados por clínicos ciegos a la asignación.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 432 de 3304 pacientes (13.1%) con empagliflozina frente a 558 de 3305 (16.9%) con placebo (razón de riesgo 0.72; IC 95%, 0.64 a 0.82; p<0.001). El beneficio fue consistente con y sin diabetes, y en todos los rangos de eGFR y de albuminuria basal, con cierta evidencia de un beneficio proporcional mayor entre los pacientes con razones albúmina-creatinina más altas.
Entre los desenlaces secundarios clave, la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa fue menor con empagliflozina (24.8 frente a 29.2 hospitalizaciones por 100 pacientes-año; razón de riesgo 0.86; IC 95%, 0.78 a 0.95; p=0.003). No hubo diferencia significativa en el compuesto de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular (4.0% frente a 4.6%; razón de riesgo 0.84; IC 95%, 0.67 a 1.07; p=0.15) ni en la muerte por cualquier causa (4.5% frente a 5.1%; razón de riesgo 0.87; IC 95%, 0.70 a 1.08; p=0.21). La progresión renal aislada mostró una razón de riesgo de 0.71 (IC 95%, 0.62 a 0.81), y el compuesto de enfermedad renal terminal o muerte cardiovascular, de 0.73 (IC 95%, 0.59 a 0.89).
La pendiente de declive del eGFR también favoreció a la empagliflozina, con una diferencia entre grupos de 0.75 ml/min/1.73 m2 por año (IC 95%, 0.54 a 0.96) desde la aleatorización, y de 1.37 ml/min/1.73 m2 por año (IC 95%, 1.16 a 1.59) al considerar solo el periodo posterior a la caída inicial del eGFR asociada al inicio del fármaco. La razón albúmina-creatinina urinaria fue 19% menor con empagliflozina (IC 95%, 15 a 23).
En seguridad, la cetoacidosis fue infrecuente en ambos grupos, con 6 casos con empagliflozina frente a 1 con placebo (0.09 frente a 0.02 eventos por 100 pacientes-año); las amputaciones de miembro inferior ocurrieron en 28 frente a 19 pacientes (0.43 frente a 0.29 eventos por 100 pacientes-año). Las infecciones urinarias graves, la hiperpotasemia, la lesión renal aguda, la deshidratación y la fractura ósea fueron similares entre grupos, sin evidencia de un aumento de eventos adversos graves con empagliflozina.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del ensayo son tres: la amplitud de la población incluida, con y sin diabetes y en un rango extenso de función renal y albuminuria, lo que da al hallazgo una validez externa poco común en este campo; el análisis independiente de los datos por la Universidad de Oxford pese al financiamiento industrial; y la consistencia del beneficio en todos los subgrupos preespecificados.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es la interrupción anticipada del reclutamiento tras el análisis intermedio, que si bien se ajustó a reglas preespecificadas, puede sobrestimar el efecto observado, un fenómeno conocido en ensayos detenidos tempranamente. La segunda es que el desenlace primario compuesto está dominado por marcadores subrogados de función renal (la caída del eGFR) más que por eventos duros como la enfermedad renal terminal en sí, aunque esta también mostró beneficio. La tercera es la ausencia de beneficio significativo en la mortalidad total y en el compuesto cardiovascular, lo que limita el alcance clínico del hallazgo a la protección renal.
Cálculos derivados del artículo
El artículo no reporta directamente el número necesario a tratar para el desenlace primario; se derivó a partir de las cifras de progresión renal o muerte cardiovascular que sí ofrece.
Con una reducción absoluta del riesgo de 3.8 puntos porcentuales (16.9% con placebo menos 13.1% con empagliflozina), el número necesario a tratar es de aproximadamente 26: por cada 26 pacientes tratados con empagliflozina en lugar de placebo durante una mediana de 2.0 años se evita un caso de progresión renal o muerte cardiovascular, es decir, alrededor de 1 de cada 26 pacientes se beneficia directamente.
Conclusión
En un amplio espectro de pacientes con enfermedad renal crónica, la empagliflozina frenó la progresión del daño renal, con o sin diabetes: redujo en un 28% el riesgo relativo de progresión renal o muerte cardiovascular frente a placebo, sin señales relevantes de daño. El estudio demuestra, con significancia estadística, ese beneficio renal, pero no permite concluir que la empagliflozina reduzca la mortalidad total ni el compuesto de insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular en esta población.