Referencia y registro
Christopher P. Cannon firma como primer autor y como autor de correspondencia, desde el grupo de estudio TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), en el Brigham and Women's Hospital y la Escuela de Medicina de Harvard, en Boston. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine en 2015, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en versión electrónica el 3 de junio de 2015, con edición impresa el 18 de junio de ese año. El ensayo, llamado IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), está registrado como NCT00202878. Lo financió Merck, la empresa fabricante tanto de la ezetimiba como de la combinación comercial simvastatina-ezetimiba (Vytorin) que se puso a prueba. El diseño y la conducción corrieron a cargo de un comité ejecutivo con representantes del grupo TIMI, del Instituto de Investigación Clínica de Duke (DCRI) y del propio patrocinador; el DCRI gestionó la base de datos y realizó los análisis primarios de forma independiente con los datos crudos, que después TIMI y el patrocinador verificaron. Aquí hay varios matices de conflicto de interés que conviene advertir. Tres coautores, entre ellos Paul De Lucca, Andrew Tershakovec y Thomas Musliner, son empleados de Merck. El propio Cannon declara una beca de Merck durante la realización del estudio, además de becas y honorarios de otras numerosas farmacéuticas, entre ellas Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline y Takeda. Eugene Braunwald, coautor sénior del grupo TIMI, también declara beca y otro tipo de apoyo de Merck durante el estudio, junto con vínculos con varias otras compañías farmacéuticas.
Pregunta de investigación
La población fueron hombres y mujeres de 50 años o más, hospitalizados en los 10 días previos por un síndrome coronario agudo, ya fuera un infarto de miocardio con o sin elevación del segmento ST o una angina inestable de alto riesgo, y con un colesterol LDL de entre 50 y 100 mg/dl si ya recibían tratamiento hipolipemiante, o de entre 50 y 125 mg/dl si no lo recibían. El 84% se identificó como de raza blanca, según la clasificación de los investigadores; el desglose del resto de los grupos raciales no se reportó. La intervención fue la combinación de simvastatina, 40 mg una vez al día, más ezetimiba, 10 mg una vez al día, ambas por vía oral; si el colesterol LDL superaba 79 mg/dl en dos mediciones consecutivas, la dosis de simvastatina podía subirse a 80 mg de forma ciega, aunque desde junio de 2011 esa opción se restringió siguiendo una alerta de la FDA sobre el riesgo de miopatía con la dosis alta. El comparador fue simvastatina, 40 mg, más un placebo idéntico. El desenlace principal fue un compuesto de muerte de causa cardiovascular, un evento coronario mayor (infarto no fatal, angina inestable documentada que requiriera hospitalización, o revascularización coronaria ocurrida 30 días o más después de la aleatorización) o un ictus no fatal. La hipótesis fue de superioridad. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de superioridad, realizado en 1147 centros de 39 países; el doble ciego significa que ni el paciente ni el equipo tratante sabían qué recibía cada persona, y la superioridad busca demostrar que el tratamiento es mejor que el comparador, no solo igual o no peor.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, en asignación 1:1, sin cruce entre los brazos. La aleatorización se estratificó según el uso previo de tratamiento hipolipemiante, el tipo de síndrome coronario agudo y la participación simultánea en el ensayo EARLY ACS; el artículo no detalla el método concreto de generación de la secuencia ni de ocultamiento de la asignación más allá de precisar que el proceso fue doble ciego con un placebo idéntico, lo que en la práctica limita el riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, mantenido incluso durante los ajustes de dosis de simvastatina, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y detección, algo relevante porque varios de los desenlaces incluidos, como la angina inestable que requiere hospitalización, tienen un componente de decisión clínica. El tamaño de muestra se calculó para necesitar 5250 eventos del desenlace primario, cifra que daría al estudio un poder del 90% para detectar una reducción del riesgo relativo del 9.375% con la combinación simvastatina-ezetimiba frente a la simvastatina sola; el poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando de verdad existe. El estudio incorporó tres análisis de eficacia intermedios, tras el 45.7%, el 76.1% y el 86.9% de los eventos previstos, con ajuste del nivel de significancia mediante la aproximación de Lan-DeMets a los límites de O'Brien-Fleming, de modo que el valor p final de significancia quedó en 0.0394 o menos; una junta de monitorización de datos y seguridad realizó además 10 revisiones de seguridad. El ensayo tuvo cinco enmiendas al protocolo, entre ellas un aumento del tamaño de muestra, y acabó acumulando 5314 eventos primarios entre ambos grupos, por encima de la meta. El seguimiento mínimo por paciente fue de 2.5 años, y la mediana real alcanzó 6 años; el porcentaje del seguimiento potencial logrado fue del 91% para el desenlace primario y del 97% para la mortalidad por cualquier causa, una cifra alta que limita el impacto de las pérdidas de seguimiento. El análisis fue por intención de tratar, es decir, cada paciente se analizó en el grupo al que fue asignado sin importar la adherencia real al tratamiento.
Población estudiada
Se aleatorizaron 18,144 pacientes: 9077 a simvastatina en monoterapia y 9067 a la combinación con ezetimiba. La inclusión exigía, entre otros criterios, un recuento adecuado de granulocitos y plaquetas, función hepática y renal aceptables, y ausencia de enfermedad clínicamente inestable en las 24 horas previas a la aleatorización, con condiciones como hipotensión por insuficiencia cardiaca, edema pulmonar descompensado, arritmias ventriculares graves o bloqueo cardiaco completo. Las exclusiones más relevantes fueron la cirugía de revascularización coronaria planeada para el evento índice, un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml por minuto, enfermedad hepática activa, y el uso crónico de un tratamiento hipolipemiante con una potencia mayor que la de 40 mg de simvastatina; también se excluyó a quienes tomaban fármacos que interactúan con la simvastatina, como ciclosporina, verapamilo o inhibidores potentes del citocromo CYP3A4. En las características basales, la edad media fue de 64 años, el 24% eran mujeres y el 27% tenía diabetes; el 88% se había sometido a una angiografía coronaria y el 70% a una intervención coronaria percutánea durante la hospitalización índice, mientras que el 34% ya tomaba una estatina en el momento del evento y el 77% recibió una durante la hospitalización, un dato relevante porque ese tratamiento previo pudo haber influido en el colesterol LDL basal, que promedió 93.8 mg/dl por igual en ambos grupos. La mediana de tiempo entre el síndrome coronario agudo y la aleatorización fue de 5 días. Los grupos resultaron bien equilibrados en todas las variables basales, sin diferencias significativas entre ellos. El estudio se realizó en 1147 centros de 39 países, con una distribución geográfica de 38.4% en Norteamérica, 40.1% en Europa occidental, 7.8% en Europa oriental, 4.9% en Asia-Pacífico y 8.7% en Sudamérica. El reclutamiento se extendió entre el 26 de octubre de 2005 y el 8 de julio de 2010; el seguimiento continuó hasta completar el número de eventos necesario, con una mediana de 6 años por paciente.
Desenlaces
El desenlace principal fue el compuesto de muerte cardiovascular, evento coronario mayor (infarto no fatal, angina inestable documentada que requiere hospitalización o revascularización coronaria 30 días o más después de la aleatorización) o ictus no fatal, un desenlace clínicamente relevante por incluir eventos duros. Hubo tres desenlaces secundarios formales, con control del error por múltiples comparaciones mediante el método de Hochberg: el compuesto de muerte por cualquier causa, evento coronario mayor o ictus no fatal; el compuesto de muerte por enfermedad coronaria, infarto no fatal o revascularización urgente 30 días o más después de la aleatorización; y el compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal, hospitalización por angina inestable, toda revascularización 30 días o más después de la aleatorización, o ictus no fatal. Además, el estudio reportó una larga lista de desenlaces terciarios y otros preespecificados, entre ellos la muerte por cualquier causa, la muerte cardiovascular, la muerte coronaria, el infarto de cualquier tipo, el ictus isquémico y el hemorrágico, y la revascularización urgente, todos ellos con un valor p nominal sin ajuste por comparaciones múltiples. La seguridad se vigiló con variables preespecificadas: enzimas hepáticas, creatina cinasa, miopatía o rabdomiólisis, eventos relacionados con la vesícula biliar y cáncer nuevo, recurrente o progresivo.
Resultados
El desenlace primario fue significativamente menor con la combinación: 32.7% frente a 34.7% a los 7 años (reducción absoluta del riesgo, 2.0 puntos porcentuales; hazard ratio, 0.936; IC 95%, 0.89 a 0.99; p=0.016). Dicho de otro modo, por cada 100 pacientes tratados con la combinación en vez de con la estatina sola, unos 2 evitaron un evento del compuesto principal a lo largo de 7 años, o alrededor de 1 de cada 50. El beneficio empezó a notarse recién después del primer año. Los tres desenlaces secundarios formales también favorecieron a la combinación: el compuesto de muerte por cualquier causa, evento coronario mayor o ictus (40.3% frente a 38.7%; HR 0.95; IC 95%, 0.90 a 1.0; p=0.03), el compuesto centrado en la enfermedad coronaria (18.9% frente a 17.5%; HR 0.91; IC 95%, 0.85 a 0.98; p=0.02) y el compuesto más amplio que incluye toda revascularización (36.2% frente a 34.5%; HR 0.95; IC 95%, 0.90 a 1.0; p=0.04). Entre los desenlaces terciarios, sin ajuste por múltiples comparaciones, no hubo diferencia en la muerte por cualquier causa (15.3% frente a 15.4%; p=0.78), en la muerte cardiovascular (6.8% frente a 6.9%; p=1.00) ni en la muerte coronaria (5.8% frente a 5.7%; p=0.50). En cambio, sí bajó de forma significativa el infarto de cualquier tipo (14.8% frente a 13.1%; HR 0.87; IC 95%, 0.80 a 0.95; p=0.002) y el ictus isquémico (4.1% frente a 3.4%; HR 0.79; IC 95%, 0.67 a 0.94; p=0.008), mientras que el ictus hemorrágico mostró una tendencia no significativa a ser más frecuente con la combinación (0.6% frente a 0.8%; HR 1.38; IC 95%, 0.93 a 2.04; p=0.11), aunque con pocos eventos. La revascularización urgente 30 días o más después de la aleatorización también fue menor (8.6% frente a 7.0%; HR 0.81; IC 95%, 0.72 a 0.91; p=0.001). El beneficio fue consistente en casi todos los subgrupos preespecificados, y pareció más marcado en los pacientes con diabetes y en los mayores de 75 años, aunque el artículo no reporta las cifras exactas de estos análisis de subgrupos. En cuanto al colesterol, el LDL promedio ponderado en el tiempo fue de 53.7 mg/dl con la combinación frente a 69.5 mg/dl con la estatina sola (p<0.001), una reducción adicional del 24%. En seguridad, no hubo diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las variables preespecificadas: elevación de transaminasas 3 veces o más el límite superior normal (2.3% frente a 2.5%; p=0.43), eventos relacionados con la vesícula biliar (3.5% frente a 3.1%; p=0.10), rabdomiólisis o miopatía (0.3% frente a 0.3%; p=0.90), y cáncer de cualquier tipo (10.2% frente a 10.2%; p=0.57) o muerte por cáncer (3.6% frente a 3.8%; p=0.71). La suspensión del fármaco del estudio por un evento adverso fue similar entre los grupos (10.1% frente a 10.6%), y alrededor del 42% de los pacientes de cada grupo discontinuó la medicación antes de tiempo sin haber muerto ni tenido un evento primario, sin que el artículo desglose las causas exactas por brazo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas notables: un tamaño de muestra enorme con más de 18,000 pacientes, un diseño doble ciego con placebo idéntico que protege frente al sesgo de desempeño y detección, y un seguimiento prolongado con una proporción muy alta del seguimiento potencial realmente alcanzada. Frente a ellas, conviene señalar tres limitaciones. La primera es la discontinuación temprana del fármaco del estudio en el 42% de los pacientes de cada grupo, sin que se hayan detallado del todo sus causas, un fenómeno que tiende a diluir el efecto observado hacia la nulidad y sugiere que el beneficio real con una adherencia perfecta podría ser mayor. La segunda es que la población, al exigir un colesterol LDL ya dentro de rangos recomendados por las guías vigentes en el momento del reclutamiento, limita la extrapolación de los resultados a pacientes con LDL más alto o a la prevención primaria. La tercera es el financiamiento por Merck, fabricante tanto del fármaco como de la combinación comercial evaluada, con tres coautores empleados de la compañía, aunque el análisis primario lo realizó de forma independiente el DCRI con los datos crudos. La validez interna es alta, gracias al cegamiento, el análisis por intención de tratar y las reglas preespecificadas de parada; la validez externa se limita a pacientes clínicamente estables tras un síndrome coronario agudo, con un colesterol LDL moderado y ya en tratamiento optimizado.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los ofrece el artículo, sino que se derivan de las cifras de eventos a 7 años que este reporta. El artículo ya entrega la reducción absoluta del riesgo del desenlace primario, de 2.0 puntos porcentuales (34.7% menos 32.7%). Su inverso da un número necesario a tratar de 50: hace falta tratar a unos 50 pacientes con la combinación simvastatina-ezetimiba, en vez de con simvastatina sola, durante hasta 7 años, para evitar un evento del compuesto principal. La reducción relativa del riesgo, no reportada de forma explícita en el artículo, es de 2.0 dividido entre 34.7, es decir, cerca del 5.8%. Como el desenlace primario alcanzó significancia estadística, este cálculo es pertinente y ayuda a dimensionar, en términos prácticos, un beneficio que expresado solo como hazard ratio resulta menos intuitivo.
Conclusión
En pacientes clínicamente estables tras un síndrome coronario agudo y con un colesterol LDL ya dentro de los rangos recomendados, añadir ezetimiba a la simvastatina redujo con significancia estadística el desenlace compuesto de muerte cardiovascular, evento coronario mayor o ictus (32.7% frente a 34.7%; HR 0.936; IC 95%, 0.89 a 0.99; p=0.016), impulsado sobre todo por menos infartos y menos ictus isquémicos. Añadir ezetimiba a la estatina reduce el infarto y el ictus isquémico, pero no reduce la mortalidad. El estudio no demuestra un beneficio en la muerte por cualquier causa ni en la muerte cardiovascular, que fueron prácticamente idénticas entre los grupos, y establece que bajar el colesterol LDL con un fármaco no estatínico, incluso partiendo de niveles ya bajos, se traduce en menos eventos isquémicos.