Referencia y registro
Hiddo J.L. Heerspink firma como primer autor y autor de correspondencia, desde el Departamento de Farmacia Clínica y Farmacología del Centro Médico Universitario de Groninga, en los Países Bajos. El trabajo se publicó en NEJM, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Apareció el 5 de marzo de 2026. El ensayo, llamado FINE-ONE (Finerenone Efficacy and Safety in Chronic Kidney Disease and Type One Diabetes), está registrado como NCT05901831. Lo financió íntegramente Bayer, fabricante de finerenona, que además diseñó el ensayo junto con el comité directivo y analizó los datos; varios coautores, entre ellos Robert Lawatscheck, Meike Brinker, Markus Scheerer, Julie Russell y Patrick Schloemer, son empleados de la compañía. Heerspink declara consultorías y subvenciones de investigación pagadas a él o a su institución por numerosas farmacéuticas, entre ellas Bayer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk y Janssen. Janet McGill, última autora, declara haber actuado como consultora del comité directivo de ensayos clínicos de Bayer Healthcare y como asesora de Eli Lilly, entre otras relaciones.
Pregunta de investigación (PICO)
La población fueron adultos de 18 años o más con diabetes tipo 1 y enfermedad renal crónica, definida por un filtrado glomerular estimado de 25 a menos de 90 ml por minuto por 1.73 m2 y albuminuria de 200 a menos de 5000 mg de albúmina por gramo de creatinina, documentada durante al menos 3 meses, y que ya recibían un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista del receptor de angiotensina II. Los participantes eran mayoritariamente blancos (72.3%), con un 19.8% de origen asiático y un 6.2% de origen negro, y procedían de centros distribuidos en Europa, Norteamérica y Asia. La intervención fue finerenona oral, en dosis de 20 mg al día si el filtrado glomerular al cribado era de al menos 60 ml por minuto por 1.73 m2, o de 10 mg al día si era menor; desde el mes 1 se permitía aumentar la dosis a 20 mg si el potasio era de 4.8 mmol por litro o menos y el filtrado no había caído más del 30% respecto a la última visita, y se permitía reducirla en cualquier momento por razones de seguridad. El comparador fue un placebo equivalente, con el mismo esquema simulado de ajuste de dosis. El desenlace fue el cambio relativo del cociente albúmina-creatinina urinario respecto al valor basal a los 6 meses. La hipótesis de partida, sobre la que se calculó el tamaño de muestra, fue que finerenona lograría una reducción de ese cociente al menos 30% mayor que el placebo. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, de fase 3, internacional y multicéntrico, doble ciego y de superioridad. Multicéntrico significa que se realizó en varios centros de distintos países, lo que mejora la representatividad de los resultados. Doble ciego significa que ni los participantes ni el personal del estudio sabían qué tratamiento se administraba. De superioridad significa que buscaba demostrar que finerenona era mejor que el placebo, no que fuera igual de eficaz (equivalencia) o simplemente no peor (no inferioridad).
Diseño metodológico
Por su arquitectura, fue un ensayo de grupos paralelos: cada participante recibió un único tratamiento durante todo el estudio, a diferencia de un diseño cruzado, en el que cada persona recibiría ambas intervenciones en periodos sucesivos. La aleatorización se realizó en una proporción 1 a 1 mediante un sistema centralizado de respuesta interactiva; no se especifican los factores de estratificación ni el método exacto de ocultamiento de la asignación más allá de ese sistema, lo que deja cierta incertidumbre sobre el sesgo de selección, aunque el uso de una plataforma centralizada reduce ese riesgo en la práctica. El cegamiento fue estricto, con placebo de apariencia idéntica, lo que limita el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, ya que ni el equipo tratante ni los participantes podían ajustar su comportamiento o la evaluación según el grupo asignado. El cálculo de tamaño de muestra estimó que 214 participantes darían un poder del 90% para detectar una diferencia del 30% en el cambio del cociente albúmina-creatinina, y se fijó un mínimo de 220 para compensar abandonos; se aleatorizaron 242 personas, por encima de lo previsto, y los datos primarios estuvieron disponibles en 233 (96.3%), por lo que no se aprecia una pérdida relevante de poder estadístico. El poder del 90% implica que, si la diferencia real fuera la supuesta, el estudio tenía un 90% de probabilidad de detectarla como significativa, dejando un 10% de riesgo de no hacerlo aunque existiera. El análisis de eficacia se hizo por intención de tratar, es decir, se incluyó a todos los aleatorizados según el grupo asignado independientemente de si completaron el tratamiento, lo que preserva el balance logrado por la aleatorización y evita el sesgo de excluir a quienes abandonan.
Población estudiada
Se aleatorizaron 242 participantes, 120 a finerenona y 122 a placebo. Los criterios de inclusión fueron edad de 18 años o más, diabetes tipo 1 tratada con insulina desde el diagnóstico o desde el año siguiente a él, hemoglobina glucosilada menor de 10% al cribado, cociente albúmina-creatinina de 200 a menos de 5000 mg/g, filtrado glomerular de 25 a menos de 90 ml por minuto por 1.73 m2, dosis estable de inhibidor de la ECA o antagonista del receptor de angiotensina II, y potasio sérico de 4.8 mmol por litro o menos. Se excluyó a quienes tenían diabetes tipo 2, una causa de enfermedad renal distinta de la diabetes tipo 1, trasplante renal previo, presión arterial media elevada o sistólica muy baja al cribado, hospitalización cardiovascular reciente, insuficiencia cardiaca sintomática con fracción de eyección reducida y con indicación establecida para antagonistas esteroideos del receptor mineralocorticoide, o uso actual o reciente de un inhibidor de SGLT2 o un agonista de GLP-1. Los grupos fueron en general comparables: edad media de 51 años, cerca de dos tercios varones, 32 años de duración media de la diabetes, lo que refleja una exposición muy prolongada al daño microvascular acumulado, y un filtrado glomerular medio de 59 ml por minuto por 1.73 m2, compatible con enfermedad renal moderada. El grupo de finerenona partió con un cociente albúmina-creatinina basal algo mayor (mediana de 574.6 frente a 506.4 mg/g) y con más antecedente de enfermedad cardiovascular (29.2% frente a 21.3%), diferencias que, de no compensarse, podrían haber favorecido una mayor regresión relativa hacia la media en ese grupo; el modelo estadístico incluyó el valor basal como covariable para atenuar este efecto. El potasio basal fue idéntico en ambos grupos (4.6 mmol por litro), lo que deja un margen estrecho antes de alcanzar niveles de hiperpotasemia. El ensayo se realizó en centros ambulatorios de endocrinología y nefrología de nueve países: Canadá, China, Dinamarca, Alemania, Italia, Corea del Sur, España, el Reino Unido y Estados Unidos. El reclutamiento fue del 26 de febrero de 2024 al 14 de febrero de 2025, sin que se mencionen pausas o prórrogas. El seguimiento incluyó un periodo de tratamiento de 6 meses más un periodo de lavado de 30 días tras la última dosis, destinado a valorar si los efectos observados revertían al suspender el fármaco.
Desenlaces
El desenlace primario fue el cambio porcentual relativo del cociente albúmina-creatinina urinario respecto al valor basal, promediado entre los meses 3 y 6 de tratamiento. Los desenlaces secundarios, de carácter exploratorio, incluyeron el cambio del cociente evaluado por separado en cada visita, la proporción de participantes con una reducción relativa de al menos 30% o de al menos 50% al mes 6, y los cambios en el filtrado glomerular, la presión arterial y el potasio sérico a lo largo del estudio; estos últimos son relevantes sobre todo como marcadores de seguridad y de mecanismo, más que como desenlaces de eficacia. Se realizaron también análisis exploratorios por subgrupos definidos según el cociente albúmina-creatinina y el filtrado glomerular basales. Todos estos desenlaces son subrogados, es decir, marcadores biológicos que se usan como sustituto de un desenlace clínico duro como la progresión a falla renal terminal, los eventos cardiovasculares o la muerte, que este ensayo no evaluó directamente por su corta duración. La seguridad se centró en la vigilancia de eventos adversos generales, con especial atención a la hiperpotasemia, dado el mecanismo de acción de finerenona sobre el receptor mineralocorticoide.
Resultados
El cociente albúmina-creatinina urinario descendió 34% con finerenona frente a 12% con placebo a los 6 meses, con una razón de medias geométricas de finerenona frente a placebo de 0.75 (IC 95%, 0.65 a 0.87; P<0.001), lo que equivale a una reducción 25% mayor con el fármaco activo. Al tratarse de un desenlace continuo expresado como razón de medias geométricas y no de un evento binario, no corresponde calcular reducción absoluta de riesgo, reducción relativa de riesgo ni NNT para este resultado. De forma exploratoria, al mes 6 el 54.3% del grupo finerenona logró una caída de al menos 30% del cociente frente al 32.7% con placebo, y el 28.4% frente al 21.8% logró una caída de al menos 50%. El filtrado glomerular descendió más con finerenona que con placebo, con una diferencia de -2.9 ml por minuto por 1.73 m2 (IC 95%, -5.1 a -0.7) a los 6 meses; este descenso fue evidente ya desde el primer mes y se revirtió en parte durante el periodo de lavado, cuando los valores se acercaron de nuevo a los basales, lo que sugiere un efecto hemodinámico agudo y reversible más que un daño renal estructural. Los cambios en la presión arterial sistólica (diferencia de -0.9 mmHg; IC 95%, -4.3 a 2.6) y diastólica (diferencia de -1.3 mmHg; IC 95%, -3.4 a 0.9) fueron pequeños y sin significancia estadística. El potasio sérico aumentó más con finerenona (0.14 mmol por litro) que con placebo (0.07 mmol por litro), con una diferencia entre grupos de 0.07 mmol por litro (IC 95%, -0.03 a 0.17) que tampoco alcanzó significancia, aunque el efecto ya era apreciable desde el primer mes y volvió a los valores basales 30 días después de suspender el tratamiento. La incidencia global de eventos adversos fue similar entre grupos (47.1% con finerenona y 49.2% con placebo), al igual que la de eventos adversos graves (11.8% frente a 11.5%). No hubo muertes en el grupo de finerenona; en el grupo placebo se registró una muerte, no relacionada con el fármaco del estudio. El evento adverso más frecuente fue la hiperpotasemia, en 12 participantes (10.1%) con finerenona frente a 4 (3.3%) con placebo; dos participantes (1.7%) suspendieron finerenona por esta causa, y se registraron 2 casos (1.7%) de hiperpotasemia grave con finerenona frente a ninguno con placebo. La hipoglucemia, en cambio, fue menos frecuente con finerenona (1.7%) que con placebo (5.7%). Los episodios de hipotensión o lesión renal aguda fueron escasos y similares entre grupos. Interrumpieron el régimen del estudio 8 participantes (6.7%) con finerenona y 10 (8.2%) con placebo durante los 6 meses de tratamiento, sin más detalle sobre las causas individuales además de la hiperpotasemia ya mencionada. En los análisis exploratorios por subgrupos preespecificados, el efecto favoreció de forma consistente a finerenona, incluidos los subgrupos de menor filtrado glomerular y mayor albuminuria basal, que son los de mayor riesgo de progresión renal y cardiovascular; algunos intervalos de confianza cruzaron la unidad, como en la región asiática (razón 0.88; IC 95%, 0.63 a 1.23) o en quienes tenían potasio basal por debajo de 4.0 mmol por litro (razón 1.04; IC 95%, 0.62 a 1.73), sin que estas diferencias por subgrupo permitan conclusiones firmes, dado su carácter exploratorio y la falta de ajuste por multiplicidad.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el diseño doble ciego con placebo idéntico, la medición centralizada del cociente albúmina-creatinina en un laboratorio único, lo que reduce la variabilidad de la medición, y un tamaño de muestra que superó el mínimo calculado. Entre las limitaciones principales están, primero, que el desenlace primario fue un marcador subrogado y no un desenlace clínico duro; segundo, que el periodo de tratamiento de solo 6 meses es corto para valorar efectos sostenidos sobre la función renal; y tercero, que la población fue mayoritariamente blanca y masculina, lo que limita la aplicabilidad a mujeres y a otros grupos étnicos. El riesgo de sesgo de selección es difícil de valorar por completo porque no se detalla el método exacto de ocultamiento de la asignación más allá de un sistema centralizado; el riesgo de sesgo de desempeño y de detección es bajo, gracias al cegamiento estricto; y el riesgo de sesgo de atrición parece limitado, dado que los datos primarios estuvieron disponibles en más del 96% de los participantes y los análisis de sensibilidad con distintos métodos de imputación mostraron resultados similares. La validez interna es razonable por el cegamiento, la aleatorización y el análisis por intención de tratar; la validez externa es más limitada, tanto por las características demográficas de la muestra como por la exclusión de personas con insuficiencia cardiaca sintomática o tratamiento reciente con inhibidores de SGLT2 o agonistas de GLP-1, fármacos cada vez más usados en esta población.
Cálculos derivados del artículo
El desenlace primario alcanzó significancia estadística, pero al ser una razón de medias geométricas y no una proporción de eventos, no permite calcular reducción absoluta de riesgo, reducción relativa de riesgo ni NNT. Sí es posible derivar un NNH a partir de los conteos de hiperpotasemia disponibles: 12 de 119 participantes (10.1%) con finerenona y 4 de 122 (3.3%) con placebo. La diferencia de riesgo entre grupos es de 6.8 puntos porcentuales, lo que da un NNH de aproximadamente 15, es decir, sería necesario tratar a 15 personas con finerenona en lugar de placebo durante 6 meses para que una de ellas presentara un episodio adicional de hiperpotasemia.
Conclusión
En adultos con diabetes tipo 1 y enfermedad renal crónica que ya recibían un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II, añadir finerenona produjo una reducción del cociente albúmina-creatinina urinario significativamente mayor que el placebo a los 6 meses. Finerenona redujo la albuminuria en la diabetes tipo 1 con enfermedad renal, pero el estudio no fue diseñado para demostrar que también protege la función renal a largo plazo. Lo que el ensayo demuestra, con solidez estadística, es una mejoría de este marcador de daño renal; no permite concluir que ese beneficio se traduzca en menos progresión a falla renal, menos eventos cardiovasculares o menor mortalidad, desenlaces que no fueron evaluados directamente.