Referencia y registro
Los dos primeros autores, responsables conjuntos de la correspondencia y copresidentes de los comités ejecutivo y directivo del ensayo, contribuyeron por igual; el primero de ellos es C. Michael Gibson. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 29 de agosto de 2026 en versión electrónica. El ensayo, llamado LIBREXIA ACS, está registrado como NCT05754957. Lo financiaron conjuntamente Janssen Research and Development y Bristol Myers Squibb. Aquí hay un matiz importante: ambas compañías son las codesarrolladoras del propio fármaco en investigación, milvexian, de modo que los financiadores son directamente los fabricantes del producto estudiado, y el ensayo fue diseñado por el comité ejecutivo junto con los patrocinadores. En esta carpeta no se dispuso de un formulario de declaración de conflictos de interés separado por autor, por lo que ese detalle línea por línea se marca como no reportado; sin embargo, el propio artículo señala explícitamente que varios coautores son empleados de los patrocinadores: Ronald Aronson y Danshi Li, de Bristol Myers Squibb, y Ravi Notani, Philippe Vieira Pires, Thomas J. Povsic, Alistair C. Lindsay, Alexei Plotnikov, Hsiaowei Deng y Elliot S. Barnathan, de Johnson & Johnson, la empresa matriz de Janssen. Todos los análisis estadísticos fueron realizados de forma independiente por personal del Baim Institute for Clinical Research.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más evaluados dentro de los 7 días posteriores a un evento de síndrome coronario agudo, definido como infarto con elevación del segmento ST, infarto sin elevación del segmento ST de tipo 1, o angina inestable con positividad de biomarcadores cardiacos, y que además tenían al menos dos factores de riesgo de eventos isquémicos recurrentes, entre ellos edad de 65 años o más, diabetes, infarto previo, enfermedad coronaria multivaso, cirugía de revascularización coronaria previa, enfermedad arterial periférica o cerebrovascular, manejo conservador tras el evento índice, o características angiográficas de alto riesgo. La raza o el grupo étnico no se reportó; el artículo solo detalla la región geográfica de procedencia. El estudio se realizó en 893 centros de 44 países. La intervención fue milvexian oral, en dosis de 25 miligramos dos veces al día, iniciada tan pronto como fuera posible tras la aleatorización, respetando un intervalo mínimo de 6 horas desde la última dosis de heparina no fraccionada o de 12 horas desde heparina de bajo peso molecular o inhibidores de la glucoproteína IIb-IIIa, y añadida a la terapia antiplaquetaria estándar seleccionada por el investigador. El comparador fue placebo equivalente, con el mismo esquema de administración. El desenlace principal fue el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico, evaluado como tiempo hasta el primer evento. La hipótesis planteada fue de superioridad: que milvexian redujera ese compuesto frente a placebo. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, multicéntrico, internacional, doble ciego, es decir que ni el paciente ni el equipo tratante conocían la asignación, controlado con placebo, de superioridad y de grupos paralelos, con asignación 1:1.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente recibió una sola estrategia de tratamiento durante todo el seguimiento. La aleatorización se hizo en proporción 1:1, estratificada según la estrategia de terapia antiplaquetaria de base prevista por el investigador antes de la aleatorización, ya fuera doble terapia por más de 90 días con o sin desescalada a monoterapia, doble terapia por 90 días o menos con desescalada planeada, o monoterapia desde el inicio; este mecanismo ofrece un bajo riesgo de sesgo de selección. El doble ciego, con placebo idéntico en apariencia, ofrece un bajo riesgo de sesgo de desempeño y de detección, ya que ni el paciente ni el clínico ni quienes evaluaban los desenlaces conocían la asignación. El cálculo de tamaño de muestra estimó que se necesitarían aproximadamente 16.000 pacientes para lograr un 80%, en realidad un 90% según el texto, de poder estadístico, es decir, la probabilidad de detectar una reducción relativa del riesgo del 20%, equivalente a un cociente de riesgos instantáneos de 0.80, con un nivel de significancia bilateral de 0.05, esperando que el desenlace primario ocurriera en 875 pacientes de cada grupo. El ensayo se detuvo antes de alcanzar ese tamaño planeado: se incluyeron 14.194 pacientes, menos de los 16.000 previstos, porque un análisis interino preespecificado de futilidad, basado en un enfoque O'Brien-Fleming con un límite de futilidad de un cociente de riesgos instantáneos de aproximadamente 0.95 o un poder condicional de aproximadamente 5%, mostró que continuar el reclutamiento no cambiaría la conclusión; como la regla de parada no era vinculante y el ensayo no estaba diseñado para detenerse por superioridad, no se realizó ningún ajuste de la tasa de error de tipo I. El análisis de eficacia se hizo por intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes aleatorizados; el análisis de sangrado incluyó a quienes recibieron al menos una dosis del fármaco o del placebo. Se usó un modelo de regresión de Cox estratificado para el cociente de riesgos instantáneos y el método de Kaplan-Meier para la incidencia acumulada, con un modelo de Fine-Gray como análisis complementario para tener en cuenta los riesgos competitivos. Como el desenlace primario no alcanzó significancia estadística, no se realizó ajuste por multiplicidad en los desenlaces secundarios clave, por lo que sus intervalos de confianza no deben interpretarse como pruebas de hipótesis formales.
Población estudiada
Entre abril de 2023 y noviembre de 2025 se aleatorizó a 14.194 pacientes, 7094 a milvexian y 7100 a placebo, todos incluidos en el análisis por intención de tratar. El fármaco del estudio se discontinuó en 1419 pacientes con milvexian y en 1397 con placebo, un total del 19.8%. La evaluación del desenlace no pudo realizarse en 128 pacientes con milvexian y en 134 con placebo, un 1.8% en conjunto, y el estado vital al final del ensayo se conoció en todos los pacientes salvo 10. Se excluyó a quienes tenían infarto de tipo 2, enfermedad coronaria no obstructiva, necesidad de anticoagulación prolongada o de diálisis, alto riesgo de sangrado, hepatopatía avanzada, cáncer activo, ictus isquémico o accidente isquémico transitorio previos, o deficiencia conocida de factor XI. En las características basales, la edad media fue de 63.2 años, con un 50% de pacientes de 65 años o más, y un 78.1% de varones. La procedencia geográfica se distribuyó en Asia (22.1%), Europa oriental (25.1%), Europa occidental (20.1%), Sudamérica (19.1%), Norteamérica (6.4%) y otras regiones (7.2%). La diabetes estuvo presente en 42.5% a 44.4% de los pacientes según el grupo, y la hipertensión en 71.6% a 73.0%. El infarto índice fue con elevación del segmento ST en cerca del 57.6% de los casos, sin elevación del segmento ST en 36.9% a 37.2%, y angina inestable con biomarcador positivo en 5.5%; se realizó intervención coronaria percutánea para el evento índice en 91.5% a 91.9% de los pacientes. Un dato con peso relevante para interpretar los resultados es que el 95.2% de los pacientes recibía doble terapia antiplaquetaria al inicio, con un 59.8% tratado con inhibidores potentes del receptor P2Y12 como ticagrelor o prasugrel, y que el 86.1% seguía con doble terapia al año de seguimiento; una base antiplaquetaria tan intensa y prolongada pudo dejar poco margen para un beneficio incremental de añadir un anticoagulante adicional. Los grupos estuvieron bien equilibrados en todas las variables basales registradas. El ámbito fueron 893 centros de 44 países, con una distribución geográfica amplia entre Asia, Europa, América del Norte y del Sur. El reclutamiento se extendió de abril de 2023 a noviembre de 2025, y se detuvo antes de lo previsto: el comité independiente de monitorización de seguridad recomendó suspenderlo por futilidad el 13 de noviembre de 2025, con fecha de cierre del ensayo el 14 de noviembre de ese año. El seguimiento tuvo una mediana de 12.2 meses, con un rango intercuartílico de 6.28 a 17.61 meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico, evaluado como tiempo hasta el primer evento; es un desenlace clínicamente duro y de gran relevancia en el síndrome coronario agudo. El primer desenlace secundario clave fue ese mismo compuesto ampliado con el evento adverso mayor de un miembro o el tromboembolismo venoso sintomático. También se analizaron como desenlaces secundarios el compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o ictus isquémico, y la muerte cardiovascular y la muerte por cualquier causa por separado; todos son desenlaces clínicamente relevantes. El desenlace principal de seguridad fue el sangrado tipo 3c o 5 según los criterios del Bleeding Academic Research Consortium, que corresponde a sangrado intracraneal o intraocular que compromete la visión, o a sangrado fatal. Como desenlaces secundarios clave de seguridad se evaluaron el sangrado tipo 3b, 3c o 5 combinado, el sangrado grave o potencialmente mortal según los criterios GUSTO, el sangrado mayor según los criterios ISTH, el sangrado mayor no relacionado con cirugía de revascularización según los criterios TIMI, y el sangrado clínicamente relevante no mayor, tipo 2 de la misma clasificación BARC. También se evaluó un efecto farmacodinámico mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada en valle a las 4 semanas, en un subgrupo de 1000 pacientes, como forma de confirmar la actividad biológica del fármaco.
Resultados
El desenlace primario no mostró diferencia entre grupos: ocurrió en 384 de 7094 pacientes (5.4%) con milvexian y en 365 de 7100 (5.1%) con placebo (cociente de riesgos instantáneos, 1.05; intervalo de confianza del 95%, 0.91 a 1.21; p=0.50). Al no existir diferencia significativa, no proceden el cálculo de reducción absoluta del riesgo, reducción relativa del riesgo ni número necesario a tratar para este desenlace. Sus componentes individuales tampoco difirieron: la muerte cardiovascular ocurrió en 1.6% de los pacientes en ambos grupos (cociente de riesgos instantáneos, 0.98; intervalo de confianza del 95%, 0.75 a 1.28); el infarto de miocardio en 3.5% frente a 3.3% (1.05; 0.88 a 1.26); y el ictus isquémico en 0.8% frente a 0.6% (1.30; 0.89 a 1.91). El primer desenlace secundario clave, el compuesto ampliado con eventos de miembro y tromboembolismo venoso, ocurrió en 5.7% frente a 5.4% (1.04; 0.90 a 1.20), sin diferencia y sin ajuste por multiplicidad al no haberse alcanzado significancia en el desenlace primario. La muerte por cualquier causa ocurrió en 2.2% frente a 2.3% de los pacientes (0.96; 0.77 a 1.20). En el análisis farmacodinámico, el tiempo de tromboplastina parcial activada en valle a las 4 semanas aumentó 1.59 veces el valor basal con milvexian frente a 1.03 veces con placebo, lo que confirma que el fármaco tuvo actividad biológica medible pese a la ausencia de beneficio clínico. En seguridad, el sangrado tipo 3c o 5 ocurrió en 23 de 7008 pacientes (0.3%) con milvexian y en 22 de 7027 (0.3%) con placebo (cociente de riesgos instantáneos, 1.04; intervalo de confianza del 95%, 0.58 a 1.87; p=0.88), sin diferencia significativa y sin exceso de sangrado intracraneal o fatal. El sangrado clínicamente relevante no mayor, tipo 2, fue algo más frecuente con milvexian, 5.2% frente a 4.5% (1.14; 0.98 a 1.33), un intervalo que roza el valor nulo. El resto de las escalas de sangrado, tipo 3b, 3c o 5 combinado, GUSTO grave, ISTH mayor y TIMI mayor no relacionado con cirugía, tampoco mostraron diferencias significativas entre grupos. Los eventos adversos generales fueron similares: cualquier evento adverso en 52.2% frente a 51.0%, evento que llevó a discontinuar el tratamiento en 4.5% frente a 4.7%, evento adverso grave en 11.7% frente a 11.2%, y evento adverso que llevó a la muerte en 1.0% en ambos grupos. En los análisis de subgrupos preespecificados, los resultados fueron consistentes en general, con la excepción de que las mujeres en el grupo de milvexian parecieron tener un riesgo mayor del desenlace primario que las mujeres en el grupo placebo; este hallazgo no se ajustó por multiplicidad y los propios autores lo consideran probablemente espurio, dado el número de interacciones evaluadas, la ausencia de una diferencia cualitativa en la prueba de Gail-Simon y la falta de un mecanismo biológico plausible; al ser un hallazgo post hoc dentro de un análisis exploratorio de subgrupos, únicamente genera una hipótesis para estudios futuros, sin ninguna capacidad de confirmar nada por sí solo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: un tamaño muestral muy grande, con 14.194 pacientes reclutados en 893 centros de 44 países, que ofrece una alta representatividad internacional; un diseño doble ciego con placebo equivalente, que minimiza el sesgo de desempeño y de detección; y un perfil de seguridad evaluado con múltiples escalas de sangrado estandarizadas y complementarias, BARC, GUSTO, ISTH y TIMI, que ofrece una imagen muy completa del riesgo hemorrágico, respaldada además por la confirmación farmacodinámica de que el fármaco sí alcanzó actividad biológica medible. Frente a ellas, destacan tres limitaciones: el ensayo se detuvo por futilidad antes de alcanzar el tamaño de muestra planeado, de 16.000 a 14.194 pacientes, lo que impide certificar el poder estadístico originalmente previsto, aunque la señal de futilidad ya era clara con los datos acumulados; cerca de una quinta parte de los pacientes discontinuó el fármaco del estudio, y algunos eventos de eficacia ocurrieron después de esa discontinuación, lo que puede diluir cualquier efecto real; y el uso extendido de doble terapia antiplaquetaria potente, con ticagrelor o prasugrel, durante hasta 12 meses en la mayoría de los pacientes, pudo dejar poco margen para detectar un beneficio incremental de milvexian, mientras que el número de pacientes en monoterapia antiplaquetaria fue insuficiente para evaluar la eficacia en ese subgrupo por separado. La validez interna es alta, gracias al doble ciego y a la aleatorización estratificada; la validez externa es amplia por el alcance de 44 países, aunque no se extiende a pacientes con fibrilación auricular que requieren anticoagulación, quienes fueron excluidos, ni a quienes reciben monoterapia antiplaquetaria desde el inicio.
Conclusión
Entre los pacientes con un evento reciente de síndrome coronario agudo y factores de riesgo adicionales de recurrencia, añadir milvexian a la terapia antiplaquetaria estándar no redujo el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico frente a placebo, con cifras casi idénticas entre los grupos y sin alcanzar significancia estadística. Añadir milvexian a la terapia antiplaquetaria estándar no redujo los eventos isquémicos tras un síndrome coronario agudo, pero tampoco aumentó el sangrado grave. El estudio no demuestra beneficio clínico del inhibidor oral del factor XIa milvexian en este contexto, aunque el hecho de no observar un exceso de sangrado intracraneal o fatal, con actividad biológica farmacodinámica confirmada, no permite descartar que el factor XI cumpla un papel distinto en otros lechos vasculares, una cuestión que este ensayo, centrado exclusivamente en el síndrome coronario agudo, no está diseñado para responder.