Referencia y registro
Primer autor y autor de correspondencia: John J.V. McMurray. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 19 de septiembre de 2019. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT03036124.
El ensayo fue financiado por AstraZeneca, la empresa que desarrolló y comercializa la dapagliflozina. Un comité ejecutivo diseñó y supervisó el ensayo en colaboración con el patrocinador; los análisis realizados por el patrocinador fueron replicados de forma independiente por un grupo académico de la Universidad de Glasgow, un mecanismo de verificación que reduce el riesgo de sesgo en el análisis.
Los conflictos de interés son muy extensos entre los coautores, con múltiples vínculos declarados con AstraZeneca y decenas de otras farmacéuticas por honorarios de consultoría, comités directivos, comités de monitoreo de datos, y conferencias. El primer autor, John McMurray, declaró honorarios (pagados a la Universidad de Glasgow) de numerosas compañías, incluida AstraZeneca; varios coautores son empleados de AstraZeneca según sus afiliaciones (Bengtsson, Sjöstrand, Langkilde).
Pregunta de investigación
Población. Adultos de al menos 18 años con insuficiencia cardiaca en clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association, fracción de eyección del 40% o menos, y un nivel elevado de péptido natriurético N-terminal pro-BNP, tratados con terapia estándar recomendada (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, antagonista del receptor de angiotensina, o sacubitrilo-valsartán, más un betabloqueante). Reclutados en 410 centros de 20 países.
Intervención. Dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2, administrada por vía oral a dosis de 10 mg una vez al día, sumada a la terapia recomendada.
Comparador. Placebo equivalente, sumado a la misma terapia recomendada para la insuficiencia cardiaca.
Desenlace. Un compuesto de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (hospitalización o visita urgente que requiriera tratamiento intravenoso) o muerte de causa cardiovascular.
Hipótesis. Que la dapagliflozina reduciría el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular en pacientes con fracción de eyección reducida, independientemente de la presencia de diabetes tipo 2, a través de mecanismos que van más allá del control glucémico.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado de fase 3, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, impulsado por eventos, con un procedimiento de prueba cerrado en secuencia jerárquica preespecificada para los desenlaces secundarios. Multicéntrico, en 20 países, lo que da amplia representatividad. Doble ciego significa que ni los participantes ni el equipo tratante conocían la asignación.
Diseño metodológico
El ensayo tuvo una arquitectura de grupos paralelos, sin componente factorial ni por conglomerados.
La aleatorización se hizo mediante bloques balanceados para asegurar una proporción 1 a 1, estratificada según el diagnóstico de diabetes tipo 2 (diagnóstico establecido o hemoglobina glucosilada de 6.5% o más confirmada en el cribado). Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, mantenido durante todo el ensayo, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección; todos los desenlaces fueron adjudicados por un comité de eventos clínicos independiente ciego a la asignación.
El ensayo se diseñó como impulsado por eventos: se calculó necesario acumular 844 eventos primarios para lograr un poder del 90% que detectara una razón de riesgo de 0.80, con un nivel de significancia bilateral de 0.05, lo que llevó a estimar una muestra de aproximadamente 4500 pacientes. El error de tipo I se controló en un nivel bilateral de 0.0499 para las comparaciones múltiples entre el desenlace primario y los secundarios, considerando un análisis intermedio de eficacia preespecificado. El poder estadístico del 90% significa que, de existir realmente esa reducción de riesgo, el estudio tenía 9 de cada 10 posibilidades de detectarla. El análisis fue por intención de tratar, con modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por el estado de diabetes, y un procedimiento de prueba cerrado con secuencia jerárquica preespecificada para controlar el error de tipo I en los desenlaces secundarios.
Población estudiada
De 8134 pacientes cribados, 4744 fueron aleatorizados: 2373 a dapagliflozina y 2371 a placebo, en 410 centros de 20 países. Los criterios de exclusión clave fueron el tratamiento reciente con o efectos secundarios inaceptables de un inhibidor de SGLT2, la diabetes tipo 1, los síntomas de hipotensión o presión sistólica menor de 95 mm Hg, y una tasa de filtrado glomerular estimada menor de 30 ml/min/1.73 m2.
Las características basales fueron similares entre los grupos, sin diferencias significativas en ninguna variable. La edad media fue de 66.2 años, el 23.8% eran mujeres, y la fracción de eyección media de 31.2%. El 67.7% estaba en clase funcional II y el 32.3% en clase III o IV. El 41.8% tenía diagnóstico de diabetes tipo 2, con un 3% adicional con diabetes no diagnosticada detectada en el cribado, lo que significa que más de la mitad de la población no tenía diabetes tipo 2 establecida, un aspecto distintivo de este ensayo. El uso de sacubitrilo-valsartán al inicio fue bajo (10.5%-10.9%), reflejo de la disponibilidad limitada de este fármaco en el momento del reclutamiento.
El reclutamiento se extendió de febrero de 2017 a agosto de 2018. El seguimiento tuvo una mediana de 18.2 meses (rango, 0 a 27.8).
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (hospitalización o visita urgente que requiriera tratamiento intravenoso) o muerte de causa cardiovascular, en un análisis de tiempo hasta el evento. Es un desenlace clínicamente relevante en ambos componentes.
Los desenlaces secundarios, en secuencia jerárquica preespecificada, fueron el compuesto de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular; el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y muertes cardiovasculares, incluidos eventos recurrentes; el cambio en la puntuación total de síntomas del cuestionario Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire a los 8 meses; el compuesto de empeoramiento de la función renal; y la muerte por cualquier causa.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en el 16.3% (386 de 2373) de los pacientes con dapagliflozina frente al 21.2% (502 de 2371) con placebo (razón de riesgo 0.74; IC 95%, 0.65 a 0.85; p<0.001), con un número necesario a tratar de 21 pacientes (IC 95%, 15 a 38) durante el ensayo, cifra que proporciona directamente el propio artículo. Los tres componentes del desenlace primario favorecieron a la dapagliflozina: hospitalización o visita urgente por insuficiencia cardiaca (10.0% frente a 13.7%; razón de riesgo 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.83) y muerte cardiovascular (9.6% frente a 11.5%; razón de riesgo 0.82; IC 95%, 0.69 a 0.98).
La secuencia jerárquica de pruebas avanzó a través de varios pasos con éxito: el compuesto de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular fue significativamente menor (16.1% frente a 20.9%; razón de riesgo 0.75; IC 95%, 0.65 a 0.85; p<0.001), al igual que el número total de hospitalizaciones y muertes cardiovasculares, incluidos eventos recurrentes (razón de tasas 0.75; IC 95%, 0.65 a 0.88; p<0.001), y la mejora en la puntuación de síntomas del cuestionario Kansas City (razón de victorias 1.18; IC 95%, 1.11 a 1.26; p<0.001): más pacientes con dapagliflozina alcanzaron una mejora de al menos 5 puntos, considerada clínicamente relevante (58.3% frente a 50.9%; razón de momios 1.15; IC 95%, 1.08 a 1.23), y menos presentaron un deterioro significativo de los síntomas (25.3% frente a 32.9%; razón de momios 0.84; IC 95%, 0.78 a 0.90). La cadena se detuvo en el compuesto de empeoramiento de la función renal, que no alcanzó significancia (razón de riesgo 0.71; IC 95%, 0.44 a 1.16). Como consecuencia, aunque la muerte por cualquier causa, el último paso de la secuencia, mostró un intervalo de confianza que excluye la unidad (11.6% frente a 13.9%; razón de riesgo 0.83; IC 95%, 0.71 a 0.97), este desenlace no cuenta con una prueba de significancia formal dentro del procedimiento jerárquico preespecificado, precisamente por ubicarse después del paso renal que no fue confirmado; debe interpretarse, por tanto, como un hallazgo favorable pero no confirmado estadísticamente por el diseño del ensayo.
El efecto sobre el desenlace primario fue consistente entre los pacientes con diabetes tipo 2 (razón de riesgo 0.75; IC 95%, 0.63 a 0.90) y sin diabetes (razón de riesgo 0.73; IC 95%, 0.60 a 0.88). Los propios autores señalan una posible heterogeneidad según la clase funcional: el beneficio pareció menor en la clase III o IV (razón de riesgo 0.90; IC 95%, 0.74 a 1.09) que en la clase II (razón de riesgo 0.63; IC 95%, 0.52 a 0.75), aunque otros subgrupos que también reflejan enfermedad más avanzada (fracción de eyección más reducida, peor función renal, péptido natriurético más elevado) no mostraron ese mismo patrón, lo que limita la solidez de esa señal de heterogeneidad.
En seguridad, los eventos adversos relacionados con depleción de volumen (7.5% frente a 6.8%; p = 0.40), disfunción renal (6.5% frente a 7.2%; p = 0.36), fracturas (2.1% frente a 2.1%) y amputaciones (0.5% frente a 0.5%) no difirieron significativamente entre los grupos. Los eventos adversos serios de lesión renal aguda sí fueron significativamente menos frecuentes con dapagliflozina (1.0% frente a 1.9%; p = 0.007). La hipoglucemia mayor y la cetoacidosis diabética fueron infrecuentes y ocurrieron solo en pacientes con diabetes; hubo un caso de gangrena de Fournier en el grupo placebo y ninguno con dapagliflozina.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, el doble ciego riguroso combinado con la replicación independiente de los análisis del patrocinador por un grupo académico, lo que reduce el riesgo de sesgo por interés comercial en el resultado. Segundo, la magnitud y consistencia del beneficio en los tres componentes del desenlace primario, junto con la mejora clínicamente significativa en los síntomas medidos por un instrumento validado. Tercero, la inclusión de más de la mitad de pacientes sin diabetes tipo 2, lo que demuestra que el beneficio cardiovascular de la dapagliflozina no depende de su efecto hipoglucemiante, un hallazgo consistente con el mecanismo de acción propuesto de natriuresis y diuresis osmótica inducida por la glucosuria, independiente del control glucémico.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que la secuencia jerárquica de pruebas se detuvo en el compuesto de función renal, dejando la muerte por cualquier causa formalmente sin confirmar pese a su intervalo de confianza favorable, una distinción estadística que no debe pasarse por alto al comunicar los resultados. La segunda es el bajo uso basal de sacubitrilo-valsartán (alrededor del 10%), que los propios autores reconocen como una limitación dada su eficacia superior al bloqueo aislado del sistema renina-angiotensina, aunque un análisis post hoc por subgrupos sugiere un beneficio similar de la dapagliflozina con y sin ese tratamiento concomitante. La tercera es la baja representación de pacientes de raza negra (menos del 5%) y de pacientes muy ancianos con múltiples comorbilidades, lo que limita la generalización a esos grupos. Además, la población del ensayo tenía un riesgo basal de hospitalización y muerte notablemente mayor que el de estudios previos de inhibidores de SGLT2 centrados en la diabetes, lo que según señalan los propios autores hace que estos resultados no sean directamente extrapolables a poblaciones con enfermedad cardiovascular menos avanzada.
Conclusión
En pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida, la dapagliflozina reduce el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular, frente a placebo, independientemente de la presencia de diabetes tipo 2. El estudio demuestra, con significancia estadística en la mayor parte de la secuencia jerárquica preespecificada, un beneficio clínico y sintomático consistente, con una señal favorable pero formalmente no confirmada en la mortalidad por cualquier causa debido a que el paso renal previo en la cadena no alcanzó significancia. El perfil de seguridad fue en general favorable, con menos lesión renal aguda grave y sin señales nuevas relevantes.