Referencia y registro
Primer autor: John J.V. McMurray, quien contribuyó a partes iguales con Milton Packer como coprincipal investigador del ensayo. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 30 de agosto de 2014. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01035255.
El ensayo fue financiado en su totalidad por Novartis, la empresa que desarrolló y comercializa LCZ696. El patrocinador diseñó el estudio junto con el comité ejecutivo, recolectó y analizó los datos según un plan estadístico predefinido, y participó en la redacción del manuscrito. Como salvaguarda metodológica, los análisis fueron replicados de forma independiente por un estadístico académico, y un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad supervisó el ensayo, incluida la decisión de detenerlo antes de tiempo.
Conviene detenerse en los conflictos de interés, porque son extensos y generalizados entre los autores. El patrocinador figura no solo como financiador sino como empleador directo de varios coautores: Jianjian Gong, Martin P. Lefkowitz, Adel R. Rizkala y Victor C. Shi son empleados de Novartis Pharmaceuticals y cada uno declaró honorarios personales de la empresa. Los dos primeros autores y coprincipales investigadores también declararon vínculos con el patrocinador: el doctor McMurray reportó subvención, apoyo no financiero y otro tipo de apoyo de Novartis durante la realización del estudio, además de apoyo no financiero fuera de él; el doctor Packer reportó honorarios personales de Novartis durante el estudio, y honorarios personales adicionales de otras nueve empresas farmacéuticas fuera del trabajo presentado. El resto de los autores del comité ejecutivo también declaró vínculos con Novartis: los doctores Desai, Rouleau, Solomon, Swedberg y Zile reportaron subvenciones, apoyo no financiero u honorarios personales de la empresa durante la realización del estudio, y algunos, como Zile, además declararon vínculos con otros fabricantes de dispositivos cardiacos. En conjunto, la totalidad de los autores del comité ejecutivo declaró algún vínculo económico con el patrocinador, un patrón que conviene tener presente al leer los resultados, aunque las salvaguardas metodológicas descritas arriba, en particular la réplica estadística independiente, mitigan en parte ese riesgo.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más con insuficiencia cardiaca clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) y una fracción de eyección del 40% o menos (criterio que se modificó a 35% o menos mediante enmienda del protocolo), con péptido natriurético tipo B (BNP) de al menos 150 pg/ml, o su fracción N-terminal (NT-proBNP) de al menos 600 pg/ml, o cifras menores si el paciente había sido hospitalizado por insuficiencia cardiaca en los 12 meses previos. La distribución racial fue de 66% blancos, 18% asiáticos, 5% negros y 11% de otros grupos, reclutados en 1043 centros de 47 países de Norteamérica, Latinoamérica, Europa y la región Asia-Pacífico.
Intervención. LCZ696 (sacubitrilo-valsartán), un inhibidor combinado del receptor de angiotensina y de la neprilisina, una enzima que degrada péptidos vasoactivos endógenos como los natriuréticos; al inhibirla, aumentan estos péptidos protectores y se contrarresta la sobreactivación neurohormonal propia de la insuficiencia cardiaca. Se administró por vía oral, 200 mg dos veces al día, sumado al tratamiento recomendado para insuficiencia cardiaca.
Comparador. Enalapril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina de eficacia ya demostrada en insuficiencia cardiaca, a dosis de 10 mg dos veces al día, la misma dosis con la que estudios previos habían demostrado reducción de mortalidad frente a placebo.
Desenlace. Un compuesto de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardiaca, aunque el cálculo del tamaño de muestra se basó específicamente en detectar diferencias en la muerte cardiovascular.
Hipótesis. Que la inhibición combinada del receptor de angiotensina y de la neprilisina sería superior a la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina sola.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, de fase 3, doble ciego, con doble simulación, de superioridad, de grupos paralelos, precedido por dos periodos secuenciales de rodaje simple ciego. Multicéntrico, con más de mil centros en cuatro continentes, lo que favorece la representatividad. Doble ciego significa que ni los pacientes ni el equipo tratante conocían la asignación; la doble simulación fue necesaria porque los dos fármacos se presentaban en pastillas distintas, así que cada paciente tomaba una pastilla activa de un fármaco y un placebo idéntico al otro. De superioridad, es decir, buscaba demostrar que LCZ696 era mejor que enalapril, no solo igual de eficaz.
Diseño metodológico
El diseño fue de grupos paralelos, sin arquitectura factorial ni por conglomerados. Su rasgo más distintivo fue la fase previa a la aleatorización: todos los candidatos pasaron primero por un periodo de rodaje simple ciego con enalapril (mediana de 15 días) y, si lo toleraban, por un segundo periodo de rodaje simple ciego con LCZ696 a dosis creciente hasta la meta (mediana de 29 días), antes de ser aleatorizados en proporción 1 a 1 al tratamiento doble ciego definitivo. Este diseño garantiza que todos los pacientes analizados toleraban de antemano las dosis meta de ambos fármacos, lo que se discute más abajo como limitación de validez externa.
La aleatorización se realizó mediante un sistema computarizado con asignación oculta, estratificada por región geográfica. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, sostenido con la doble simulación, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, ya que ni pacientes ni evaluadores conocían el tratamiento recibido durante todo el seguimiento.
El tamaño de muestra se calculó a partir de la mortalidad cardiovascular esperada: se estimó necesario seguir a unos 8000 pacientes durante 34 meses, acumulando 1229 muertes cardiovasculares, para lograr un poder del 80% que detectara una reducción relativa del 15% en ese desenlace. Con la tasa de eventos observada, el desenlace compuesto principal debía ocurrir en 2410 pacientes para un poder del 97%. Sin embargo, el ensayo se detuvo antes de tiempo, según reglas preespecificadas, tras una mediana de seguimiento de 27 meses, porque el comité de monitoreo determinó que se había cruzado el límite estadístico para un beneficio abrumador con LCZ696; el desenlace primario había ocurrido entonces en 2031 pacientes, menos de los 2410 originalmente proyectados. El poder estadístico del 97% significa que, de existir realmente esa reducción del 15%, el estudio tenía una probabilidad muy alta de detectarla, aunque detener un ensayo antes de tiempo por beneficio tiende a sobreestimar la magnitud real del efecto. El análisis fue por intención de tratar, con modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por región, y un procedimiento jerárquico secuencial para las pruebas de los desenlaces secundarios que controla el error de tipo I.
Población estudiada
Se aleatorizaron 8442 pacientes: 4187 a LCZ696 y 4212 a enalapril. El embudo de selección fue considerable: 10,513 candidatos entraron al rodaje con enalapril, de los cuales 1102 (10.5%) lo abandonaron, sobre todo por eventos adversos (5.6%); los 9419 restantes entraron al rodaje con LCZ696, del cual 977 (10.4%) también se retiraron, en su mayoría por eventos adversos (5.8%); y de los que completaron ambos rodajes, 43 fueron excluidos antes del cierre del ensayo por una aleatorización no válida o por violaciones graves de buena práctica clínica en cuatro centros, quedando los 8442 pacientes del análisis de intención de tratar.
Los criterios de inclusión centrales fueron edad de 18 años o más, clase funcional NYHA II a IV, fracción de eyección del 40% o menos (35% o menos tras la enmienda), péptidos natriuréticos elevados según los umbrales descritos, y tratamiento estable con un betabloqueante y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista del receptor de angiotensina, equivalente a al menos 10 mg diarios de enalapril, durante al menos 4 semanas antes del cribado. Los criterios de exclusión incluyeron hipotensión sintomática, presión arterial sistólica menor de 100 mmHg en el cribado o de 95 mmHg en la aleatorización, tasa de filtrado glomerular estimada menor de 30 ml/min/1.73 m2 o una caída de más del 25% (35% tras enmienda) entre el cribado y la aleatorización, potasio sérico mayor de 5.2 mmol/l en el cribado (o mayor de 5.4 en la aleatorización), y antecedente de angioedema o efectos secundarios inaceptables con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina.
Las características basales fueron similares entre los grupos, salvo diferencias menores y no ajustadas por comparaciones múltiples en el uso de digitálicos y de antagonistas del receptor mineralocorticoide. La edad media fue de 63.8 años en ambos grupos, con cerca de 22% de mujeres. La fracción de eyección media rondó el 29.5%, y la mayoría (71%) estaba en clase funcional NYHA II. Casi tres cuartas partes tenían hipertensión (71%) y algo más de un tercio diabetes (35%) o fibrilación auricular (37%); un 63% había sido hospitalizado antes por insuficiencia cardiaca, dato que describe una población con enfermedad ya establecida y de riesgo apreciable. Casi todos los pacientes recibían ya el tratamiento de fondo recomendado: 93% betabloqueante, 80% diurético y entre 54 y 57% un antagonista del receptor mineralocorticoide, lo que significa que el beneficio observado se suma al de estas terapias, no las sustituye.
El reclutamiento se extendió del 8 de diciembre de 2009 al 23 de noviembre de 2012, en 1043 centros de 47 países. El seguimiento tuvo una mediana de 27 meses, sin diferencia significativa entre grupos, y se interrumpió de forma anticipada para todos los pacientes cuando el comité decidió detener el ensayo.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o primera hospitalización por insuficiencia cardiaca que empeora. Es un desenlace clínicamente relevante en ambos componentes.
Los desenlaces secundarios, evaluados con un procedimiento jerárquico que controla el error de tipo I, fueron la muerte por cualquier causa, el cambio a los 8 meses en la puntuación clínica resumen del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), una escala de 0 a 100 en la que las puntuaciones más altas indican menos síntomas y limitaciones físicas por insuficiencia cardiaca, la aparición de fibrilación auricular de nuevo diagnóstico, y el deterioro de la función renal, definido como enfermedad renal terminal o una caída de al menos 50% en la tasa de filtrado glomerular estimada, o una disminución de más de 30 ml/min/1.73 m2 hasta menos de 60. Todos son clínicamente relevantes, en particular la muerte por cualquier causa y la calidad de vida medida por el KCCQ.
La seguridad se evaluó de forma prospectiva mediante cinco eventos de interés preespecificados: hipotensión sintomática, elevación de la creatinina sérica, elevación del potasio sérico, tos y angioedema, este último adjudicado de forma ciega por un comité de expertos.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 914 pacientes (21.8%) con LCZ696 frente a 1117 (26.5%) con enalapril, con una razón de riesgo de 0.80 (IC 95%, 0.73 a 0.87; p<0.001). Sus dos componentes se movieron en la misma dirección: la muerte cardiovascular ocurrió en el 13.3% frente al 16.5% (razón de riesgo 0.80; IC 95%, 0.71 a 0.89; p<0.001), y la hospitalización por insuficiencia cardiaca en el 12.8% frente al 15.6% (razón de riesgo 0.79; IC 95%, 0.71 a 0.89; p<0.001).
Los desenlaces secundarios acompañaron ese resultado. La muerte por cualquier causa fue del 17.0% con LCZ696 frente al 19.8% con enalapril (razón de riesgo 0.84; IC 95%, 0.76 a 0.93; p<0.001). La puntuación KCCQ empeoró menos con LCZ696 que con enalapril a los 8 meses (diferencia entre grupos de 1.64 puntos; IC 95%, 0.63 a 2.65; p = 0.001), una diferencia modesta pero estadísticamente sólida en síntomas y limitaciones físicas. No hubo diferencia en la aparición de fibrilación auricular de nuevo diagnóstico (3.1% en ambos grupos; p = 0.83) ni en el deterioro de la función renal (2.2% frente a 2.6%; p = 0.28).
El propio artículo calculó cuántos pacientes había que tratar para evitar un evento: 21 pacientes para prevenir un evento del desenlace primario y 32 para prevenir una muerte cardiovascular, a lo largo de la duración del ensayo.
En seguridad, el perfil fue mixto y coherente con el mecanismo de cada fármaco. LCZ696 se asoció con más hipotensión sintomática (14.0% frente a 9.2%; p<0.001) y más hipotensión con presión sistólica menor de 90 mmHg (2.7% frente a 1.4%; p<0.001), sin que esto se tradujera en más discontinuaciones por esa causa. En cambio, LCZ696 se asoció con menos elevación relevante de creatinina (creatinina de 2.5 mg/dl o más: 3.3% frente a 4.5%; p = 0.007), menos hiperpotasemia grave (potasio mayor de 6.0 mmol/l: 4.3% frente a 5.6%; p = 0.007) y menos tos (11.3% frente a 14.3%; p<0.001) que enalapril. El angioedema fue infrecuente en ambos grupos y sin diferencia significativa (19 casos confirmados con LCZ696 frente a 10 con enalapril; p = 0.13), y ningún paciente de ningún grupo presentó compromiso de la vía aérea. En conjunto, menos pacientes discontinuaron el fármaco del estudio con LCZ696 que con enalapril, ya fuera por cualquier evento adverso (10.7% frente a 12.3%; p = 0.03) o específicamente por deterioro renal (0.7% frente a 1.4%; p = 0.002).
Los abandonos y pérdidas de seguimiento fueron mínimos: solo 11 pacientes con LCZ696 y 9 con enalapril se perdieron de seguimiento. El efecto de LCZ696 fue consistente en los 18 subgrupos preespecificados. Se observó una interacción nominalmente significativa, sin ajuste por comparaciones múltiples, entre la clase funcional NYHA al momento de la aleatorización y el efecto sobre el desenlace primario (p = 0.03), que no se replicó para la muerte cardiovascular específicamente (p = 0.76); por tratarse de un hallazgo aislado y no corregido por multiplicidad, debe interpretarse como generador de hipótesis y no como evidencia de un subgrupo sin beneficio.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, un tamaño de muestra grande, con doble ciego riguroso sostenido mediante doble simulación, lo que minimiza el sesgo de desempeño y de detección. Segundo, una comparación activa contra una dosis de enalapril ya demostrada como eficaz frente a placebo en ensayos previos, y no contra placebo, lo que hace más exigente y clínicamente relevante la prueba de superioridad. Tercero, la consistencia del beneficio en sus componentes individuales y en la práctica totalidad de los subgrupos preespecificados.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera y más importante es el diseño con doble rodaje secuencial antes de la aleatorización: solo los pacientes que toleraron primero enalapril y después LCZ696 a dosis meta llegaron a aleatorizarse, lo que selecciona a una población más tolerante a ambos fármacos que la población general con insuficiencia cardiaca, y probablemente subestima la frecuencia real de efectos adversos, sobre todo de hipotensión y angioedema, que se vería en la práctica clínica habitual. La segunda es que el ensayo se detuvo antes de tiempo por beneficio abrumador; detener un ensayo de forma anticipada, aunque sea según reglas preespecificadas, tiende a producir una sobreestimación de la magnitud real del efecto. La tercera es que, pese a las salvaguardas metodológicas descritas, el patrocinador estuvo profundamente involucrado en el diseño, el análisis y la redacción, y la práctica totalidad de los autores del comité ejecutivo declaró vínculos financieros con él, un patrón que exige leer los resultados con el debido cuidado, aunque la réplica estadística independiente y el comité de monitoreo externo mitigan parcialmente ese riesgo.
Cálculos derivados del artículo
Esta medida no la proporciona el artículo; se derivó a partir de las cifras de hipotensión sintomática por rama, el evento adverso con mayor diferencia absoluta entre grupos, con el fin de traducir ese daño a una escala más intuitiva.
Partiendo de una hipotensión sintomática del 14.0% con LCZ696 frente al 9.2% con enalapril, el aumento absoluto del riesgo es de 4.8 puntos porcentuales. Su inverso arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 21: por cada 21 pacientes tratados con LCZ696 en lugar de enalapril, cabe esperar un episodio adicional de hipotensión sintomática, es decir, alrededor de 1 de cada 21. Conviene matizar ese dato con lo ya visto en los resultados: ese exceso de hipotensión no se tradujo en más discontinuaciones del tratamiento ni en más deterioro renal, así que el daño, aunque real y medible, tuvo consecuencias clínicas limitadas en la mayoría de los casos.
Conclusión
En la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, sacubitrilo-valsartán reduce la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones frente a enalapril, un fármaco que ya salvaba vidas. El estudio demuestra, con significancia estadística, que la inhibición combinada del receptor de angiotensina y de la neprilisina es superior a la inhibición aislada de la enzima convertidora de angiotensina para reducir la muerte cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardiaca y la mortalidad total, a costa de más hipotensión sintomática pero con menos deterioro renal, hiperpotasemia grave y tos que con enalapril. No permite concluir sobre su eficacia en pacientes que no toleran de entrada dosis meta de ambos fármacos, un grupo que este diseño excluyó por construcción.