Referencia y registro
Charmaine E. Lok, del University Health Network de Toronto, firma como primera autora y también como autora corresponsal del estudio, realizado por los investigadores de PISCES. El trabajo se publicó en NEJM, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Apareció en versión electrónica el 7 de noviembre de 2025 y se actualizó el 25 de noviembre de 2025. El ensayo, llamado PISCES (Protection against Incidences of Serious Cardiovascular Events Study), está registrado como ISRCTN00691795. Lo financiaron el Heart and Stroke Foundation of Canada, el Lawson Health Research Institute, el Peter Munk Cardiac Care Innovation Fund, la Kidney CARE Network International, el National Health and Medical Research Council de Australia y una donación privada; además, la empresa DSM, antes Ocean Nutrition Canada y fabricante de las cápsulas de aceite de pescado y de placebo usadas en el estudio, aportó ambos productos en especie, sin financiar la investigación con dinero. Ningún autor declaró conflictos de interés relacionados con DSM. Michael Farkouh reportó vínculos con Amgen, AstraZeneca y Novo Nordisk, y Jacob Udell, último autor firmante, con Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Dalcor, Janssen, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Novavax y Novo Nordisk, todos ajenos al producto estudiado; el resto de los coautores, incluida la autora corresponsal, no declaró ningún conflicto de interés.
Pregunta de investigación (PICO)
El estudio incluyó a adultos de 18 años o más con enfermedad renal terminal en hemodiálisis de mantenimiento, tres o cuatro veces por semana, clínicamente estables al momento de la inclusión, reclutados en 16 centros principales y 10 satélites de Canadá y Australia. La composición racial y étnica, declarada por los propios participantes, fue mayoritariamente blanca (40.0% en el grupo de aceite de pescado y 39.5% en el de placebo), con proporciones relevantes de personas asiáticas (16.2% y 15.4%), del sudeste asiático (12.5% y 16.0%) y negras (14.1% y 11.5%). Se excluyó a quienes ya tomaban suplementos de ácidos grasos n-3 al momento de la aleatorización o tenían alergia al pescado, la soya, el maíz o sus derivados. La intervención fue la suplementación oral diaria con 4 g de ácidos grasos poliinsaturados n-3 (1.6 g de EPA y 0.8 g de DHA, en cuatro cápsulas de 1 g destiladas al vapor y saborizadas con cítrico), mantenida hasta por 3.5 años. El comparador fue un placebo de aceite de maíz saborizado con cítrico, en el mismo esquema de dosificación, con cápsulas idénticas en color, forma, olor, sabor y consistencia a las del tratamiento activo. El desenlace fue un compuesto de eventos cardiovasculares graves. Se planteó la hipótesis de que la suplementación con EPA y DHA reduciría la tasa de estos eventos frente al placebo. Se trató de un ECA multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de superioridad: multicéntrico porque se realizó en varios centros de dos países, lo que mejora la representatividad de los resultados; doble ciego porque ni los participantes ni el equipo tratante conocían la asignación; y de superioridad porque buscaba demostrar que el aceite de pescado era mejor que el placebo, no que era equivalente o simplemente no inferior. La arquitectura concreta del ensayo se detalla más adelante.
Diseño metodológico
Por su arquitectura, fue un ensayo de grupos paralelos: cada participante recibió una sola de las dos intervenciones a lo largo de todo el seguimiento, sin cruzarse al otro brazo, a diferencia de un diseño cruzado. La aleatorización se realizó mediante un sistema centralizado, independiente y basado en la web, con una secuencia generada por computadora en bloques permutados de tamaño aleatorio y estratificada por centro y por antecedente de evento cardiovascular; este método oculta la asignación antes de que ocurra y evita que el investigador prediga o influya en el siguiente grupo, por lo que el riesgo de sesgo de selección es bajo. El cegamiento añadió protección adicional: participantes, personal del estudio, investigadores y el comité que adjudicó los eventos cardiovasculares desconocían la asignación, y las cápsulas de ambos grupos eran indistinguibles, lo que reduce el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. El tamaño de muestra se calculó en 1100 participantes seguidos al menos 3.5 años, para lograr un 82% de poder con un nivel alfa de 0.05 y detectar una razón de riesgo de 0.825, asumiendo tasas de eventos en el grupo placebo de 0.74 por 1000 días-paciente para eventos cardiovasculares recurrentes, 0.12 para muerte cardiovascular y 0.27 para muerte no cardiovascular, con ajuste por una pérdida de seguimiento del 10% y un 3% de participantes del grupo placebo que pudieran tomar su propio suplemento fuera del protocolo. Se aleatorizaron 1228 participantes, por encima de la meta calculada, de modo que no hubo pérdida de poder estadístico por reclutamiento insuficiente. El poder del 82% significa que, si el efecto real fuera del tamaño supuesto, el estudio tenía un 82% de probabilidad de detectarlo como estadísticamente significativo. El análisis fue por intención de tratar: se incluyó a todos los participantes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de aceite de pescado o placebo, agrupados según su asignación original, lo que preserva el balance logrado por la aleatorización. Para los desenlaces con eventos potencialmente recurrentes, la comparación entre grupos usó el modelo de Prentice-Williams-Peterson de tiempo hasta el evento, una extensión del modelo de Cox que permite que un mismo participante aporte más de un evento al análisis.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1228 participantes: 610 al grupo de aceite de pescado y 618 al de placebo. Los criterios de inclusión exigían tener 18 años o más, enfermedad renal terminal en hemodiálisis tres o cuatro veces por semana y estabilidad clínica previa al ingreso; se excluyó a quienes ya tomaban suplementos de ácidos grasos n-3 o tenían alergia al pescado, la soya, el maíz o sus derivados. El diagrama de reclutamiento reporta motivos adicionales de exclusión entre quienes fueron evaluados y no ingresaron: hospitalización o visita a urgencias en el mes previo, cáncer activo, sangrado activo, presión arterial no controlada, trasplante programado, frecuencia de diálisis distinta a la exigida, dispositivo cardiaco implantado, alergias y barreras de idioma o de capacidad para dar consentimiento, además de un grupo heterogéneo de otras causas administrativas o clínicas. La edad media fue de 64.1±13.5 años en el grupo de aceite de pescado y 64.5±13.8 en el de placebo; el 62.2% y el 63.1% eran hombres; y el 56.1% y el 53.4% tenían diabetes, una comorbilidad relevante porque acelera la enfermedad microvascular y macrovascular y eleva por sí misma el riesgo cardiovascular en la hemodiálisis. La hipertensión estuvo presente en el 85.6% y el 83.5%, y el 35.3% del total (434 de 1228) ya había tenido un evento cardiovascular antes de ingresar al estudio, un antecedente que por sí solo predice un riesgo mucho mayor de nuevos eventos. La duración media de la hemodiálisis fue de 3.7±4.1 años, con una mediana de 2.3 años (RIC 1.1-4.9) en el grupo de aceite de pescado y 2.6 años (RIC 1.1-4.8) en el de placebo, un tiempo prolongado en diálisis que por sí mismo aumenta la carga cardiovascular acumulada. Los perfiles bioquímicos basales, incluidos hemoglobina, electrolitos y perfil lipídico, fueron similares entre los grupos, y el uso de estatinas (54.4% frente a 57.8%), betabloqueadores (49.3% frente a 49.0%) e inhibidores del sistema renina-angiotensina (38.7% frente a 39.5%) también estuvo equilibrado. En conjunto, los grupos resultaron comparables en todas las variables basales reportadas, sin diferencias que sugieran un desbalance relevante. El estudio se realizó en 16 centros principales y 10 satélites de Canadá y Australia. El reclutamiento se extendió de forma inusualmente larga, desde el 28 de noviembre de 2013 hasta el 22 de julio de 2019, porque el ensayo comenzó como un estudio piloto de un año (PISCES-Pilot) y luego se amplió a un ensayo completo de 3.5 años de seguimiento, lo que obligó a pedir un nuevo consentimiento a los primeros 171 participantes para continuar en el estudio ampliado. El seguimiento planeado fue de hasta 3.5 años por participante, con una última visita registrada el 31 de marzo de 2023; no se reporta un seguimiento posterior al cierre del ensayo.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de todos los eventos cardiovasculares graves: muerte cardiaca súbita y no súbita, infarto de miocardio fatal y no fatal, enfermedad vascular periférica que llevó a amputación, y accidente cerebrovascular fatal y no fatal. Cada evento se contabilizó por separado, de modo que un mismo participante podía aportar más de uno durante el seguimiento. La insuficiencia cardiaca se excluyó deliberadamente del compuesto porque en la hemodiálisis suele originarse por sobrecarga de volumen no cardiaca, y su inclusión habría diluido la especificidad cardiovascular del desenlace. Los desenlaces secundarios fueron la extensión del compuesto primario para incluir muertes de causa no cardiaca, cada uno de los componentes individuales del desenlace primario por separado, la muerte por cualquier causa, y un compuesto del primer evento cardiovascular o la muerte por cualquier causa; todos son clínicamente relevantes porque describen desenlaces duros y no subrogados, aunque sus intervalos de confianza no se ajustaron por multiplicidad y no deben interpretarse como pruebas de hipótesis formales. La seguridad se evaluó principalmente mediante el seguimiento de eventos de sangrado, la principal preocupación anticipada al diseñar el estudio dado el efecto conocido de los ácidos grasos n-3 sobre la coagulación, además del registro general de eventos adversos graves.
Resultados
La tasa de eventos cardiovasculares graves fue 0.31 frente a 0.61 por 1000 días-paciente con aceite de pescado frente a placebo (razón de riesgo 0.57; IC 95%, 0.47-0.70; P<0.001), una reducción de aproximadamente el 40% en la tasa de eventos. Descrito como porcentaje de participantes con al menos un evento, la diferencia fue de 20.8% (127 de 610) frente a 33.7% (208 de 618), es decir, alrededor de 1 de cada 5 en el grupo de aceite de pescado frente a 1 de cada 3 en el de placebo. Entre los desenlaces secundarios, el compuesto extendido que sumó las muertes no cardiacas también favoreció al aceite de pescado (razón de riesgo 0.77; IC 95%, 0.65-0.90), pero la muerte por cualquier causa por separado no alcanzó significancia estadística (razón de riesgo 0.89; IC 95%, 0.73-1.01): el aceite de pescado redujo los eventos cardiovasculares, pero no demostró con solidez reducir la mortalidad total. Cada componente individual del desenlace primario favoreció al aceite de pescado: muerte cardiaca (razón de riesgo 0.55; IC 95%, 0.40-0.75), infarto de miocardio fatal o no fatal (razón de riesgo 0.56; IC 95%, 0.40-0.80), enfermedad vascular periférica con amputación (razón de riesgo 0.57; IC 95%, 0.38-0.86) y accidente cerebrovascular fatal o no fatal (razón de riesgo 0.37; IC 95%, 0.18-0.76). El compuesto de primer evento cardiovascular o muerte por cualquier causa también fue menor con aceite de pescado (razón de riesgo 0.73; IC 95%, 0.61-0.87). El único subgrupo preespecificado, definido por el antecedente de un evento cardiovascular antes del ingreso, mostró un beneficio consistente en ambos estratos: razón de riesgo de 0.50 (IC 95%, 0.37-0.67) en quienes ya habían tenido un evento y de 0.55 (IC 95%, 0.40-0.76) en quienes no lo habían tenido, sin evidencia de que el efecto dependiera de este antecedente. En materia de seguridad, el sangrado grave fue numéricamente menos frecuente con aceite de pescado que con placebo (4.8% [29 de 610] frente a 7.6% [47 de 618]), sin que el artículo reporte una prueba de significancia formal para esa diferencia. El resto de los eventos adversos graves, incluidos infecciones, problemas relacionados con el acceso vascular y complicaciones dialíticas, tuvo una frecuencia similar entre los grupos, y aproximadamente la mitad de los participantes de cada brazo (50.8% y 51.1%) no tuvo ningún evento adverso grave. Antes de recibir la intervención asignada, 42 participantes del grupo de aceite de pescado y 33 del grupo placebo retiraron su consentimiento. Durante el seguimiento, los abandonos por retiro de consentimiento fueron 45 frente a 48, las transferencias a diálisis peritoneal 7 frente a 2, los trasplantes renales 75 frente a 69, y las muertes 175 frente a 195; los efectos gastrointestinales motivaron la suspensión de las cápsulas del estudio en 10 participantes del grupo de aceite de pescado y 5 del grupo placebo, sin que el artículo indique si esta diferencia fue significativa.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El estudio reúne tres fortalezas centrales: una aleatorización con ocultamiento robusto de la asignación, un cegamiento completo reforzado por cápsulas indistinguibles entre ambos grupos, y una adjudicación centralizada y cegada de los eventos cardiovasculares, todo lo cual reduce el riesgo de sesgo de selección, desempeño y detección. También destaca que el tamaño de muestra superó la meta calculada y que el análisis se hizo por intención de tratar con una pérdida de seguimiento moderada para un ensayo de varios años. Entre las limitaciones, sobresalen tres: el reclutamiento se extendió de forma inusual, de 2013 a 2019, por la transición de un estudio piloto de un año a un ensayo completo de 3.5 años, lo que introdujo heterogeneidad en el tiempo de exposición entre los primeros y los últimos participantes incluidos; los intervalos de confianza de los desenlaces secundarios no se ajustaron por multiplicidad, por lo que no deben leerse como pruebas de hipótesis independientes; y el sangrado, el principal desenlace de seguridad, no fue adjudicado de forma independiente sino registrado según las definiciones del protocolo, lo que deja margen a cierta variabilidad en su clasificación. La validez interna es alta gracias al cegamiento y la adjudicación centralizada de eventos. La validez externa está más acotada: los participantes eran clínicamente estables al ingresar, menos del 60% recibía estatinas y menos del 10% otros hipolipemiantes, y quienes pasaron a diálisis peritoneal o recibieron un trasplante fueron censurados del análisis, de modo que los hallazgos aplican sobre todo a personas en hemodiálisis de mantenimiento con un perfil de tratamiento cardiovascular similar al de esta cohorte.
Cálculos derivados del artículo
A partir del porcentaje de participantes con al menos un evento cardiovascular grave, 127 de 610 (20.8%) con aceite de pescado frente a 208 de 618 (33.7%) con placebo, se puede calcular la reducción absoluta del riesgo: 33.7% menos 20.8%, es decir, 12.9 puntos porcentuales. La reducción relativa del riesgo equivale a esa diferencia dividida entre el riesgo del grupo placebo: 12.9/33.7, aproximadamente 38%. El número necesario a tratar es 8: dividiendo 1 entre 0.129, hay que suplementar con aceite de pescado a 8 pacientes en hemodiálisis durante el periodo de seguimiento del estudio para evitar que uno de ellos tenga al menos un evento cardiovascular grave. Estas cifras se derivan de la medida secundaria de porcentaje de participantes con evento, no de la tasa de eventos por 1000 días-paciente que fue el análisis primario preespecificado, por lo que deben interpretarse como una aproximación complementaria.
Conclusión
El desenlace primario demostró, con significancia estadística, que la suplementación diaria con aceite de pescado redujo la tasa de eventos cardiovasculares graves frente a placebo en pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis de mantenimiento. En el paciente en hemodiálisis, el aceite de pescado diario redujo casi a la mitad los eventos cardiovasculares graves. El estudio no permite concluir con la misma solidez un beneficio sobre la mortalidad por cualquier causa, porque esa diferencia no alcanzó significancia estadística.