Referencia y registro
Stephen J. Nicholls firma como primer autor y también como autor de correspondencia, desde el Victorian Heart Institute de Monash University, en Melbourne, Australia. El estudio se publicó en NEJM (The New England Journal of Medicine), con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Apareció en versión electrónica el 18 de diciembre de 2025. El ensayo, llamado SURPASS-CVOT, está registrado como NCT04255433. Lo financió Eli Lilly and Company, la misma empresa que fabrica tanto tirzepatida, el fármaco en investigación, como dulaglutida, el comparador activo, lo que resulta relevante porque el patrocinador diseñó el ensayo junto al comité ejecutivo académico, recolectó los datos y realizó el análisis estadístico inicial; después, la base de datos se transfirió a Monash University, donde estadísticos independientes validaron los análisis, y la decisión final sobre el contenido y el envío del manuscrito quedó en manos del primer autor. En cuanto a los conflictos de interés, Nicholls declara múltiples relaciones de consultoría y financiamiento de investigación con decenas de empresas farmacéuticas, entre ellas Eli Lilly, que financió ensayos clínicos canalizados a través de Cleveland Clinic y Monash University. David D'Alessio, coautor sénior y codirector del comité ejecutivo del ensayo, declara ser consultor de Eli Lilly en su consejo asesor científico y codirigir también el ensayo TRIUMPH-OUTCOMES, además de asesorar a Sun Pharmaceuticals y Third Rock Ventures. Otros cinco coautores, entre ellos Imre Pavo y Debra Miller, son empleados de Eli Lilly, y al menos uno de ellos posee acciones de la compañía, lo que confirma que buena parte del liderazgo del ensayo tenía vínculos económicos directos con el fabricante.
Pregunta de investigación (PICO)
La población del estudio fueron hombres y mujeres de al menos 40 años, con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica ya establecida (coronaria, cerebrovascular o arterial periférica, confirmada con criterios objetivos como estenosis significativa, antecedente de infarto o ictus, o revascularización previa), reclutados en 30 países de América, Europa y la región Asia-Pacífico; el 81.5% se identificó como de raza blanca y el 30.2% como hispano o latino, datos autorreportados por los propios pacientes. La intervención fue tirzepatida en inyección subcutánea semanal, iniciada en 2.5 miligramos e incrementada en 2.5 miligramos cada 4 semanas hasta un máximo de 15 miligramos o la dosis máxima tolerada. El comparador fue dulaglutida, también semanal y subcutánea, en dosis fija de 1.5 miligramos; para preservar el cegamiento, dado que la dosis de tirzepatida sí se ajustaba con el tiempo, se utilizó un esquema de escalada de dosis simulada en el grupo de dulaglutida, de modo que ambos grupos pasaban por el mismo ritual de ajustes aunque solo uno cambiara la dosis real. El desenlace fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. La hipótesis fue que tirzepatida no sería inferior a dulaglutida respecto a este desenlace, con la posibilidad adicional, explorada en un segundo paso del análisis, de que resultara superior. El estudio completo se describe como un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, con comparador activo, de no inferioridad y de grupos paralelos. Multicéntrico porque se realizó en 640 centros, lo que mejora la representatividad de los resultados. Doble ciego significa que ni los pacientes ni el personal a cargo del tratamiento conocían qué fármaco recibía cada uno. El objetivo de no inferioridad busca demostrar que el fármaco nuevo no es peor que el de referencia por más de un margen predefinido, a diferencia de un ensayo de superioridad, que busca demostrar que es mejor, o de uno de equivalencia, que busca demostrar que ambos son iguales.
Diseño metodológico
Por su arquitectura, el ensayo fue de grupos paralelos: cada participante permaneció en el brazo que le tocó por sorteo durante todo el seguimiento, sin cruzarse al otro grupo, a diferencia de un diseño cruzado o factorial. La aleatorización se realizó en proporción 1 a 1, estratificada según el país y el uso previo de inhibidores de SGLT2; el artículo no detalla el método exacto de generación de la secuencia de asignación, por lo que ese dato puntual se marca como no reportado. El cegamiento doble, sostenido mediante la escalada de dosis simulada ya descrita, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, porque ni el equipo tratante ni los pacientes podían ajustar su comportamiento o el reporte de síntomas en función del fármaco recibido, y la adjudicación de los eventos cardiovasculares corrió a cargo de un comité independiente que tampoco conocía la asignación. El cálculo de tamaño de muestra previó que se necesitarían al menos 1615 eventos del desenlace primario para alcanzar un poder del 90% tanto para demostrar no inferioridad, asumiendo un 10.5% menos de riesgo con tirzepatida, como para demostrar superioridad, asumiendo un 15% menos de riesgo, con un nivel de significancia bilateral de 0.05; se planeó enrolar a 12,500 pacientes con un seguimiento promedio de 4 años. En la práctica se aleatorizaron 13,299 pacientes, por encima de lo previsto, y se acumularon 1663 eventos primarios, más de los 1615 requeridos, de modo que el ensayo no perdió poder estadístico por reclutamiento insuficiente ni por escasez de eventos. El poder estadístico del 90% significa que, si existiera una diferencia real del tamaño asumido, el estudio tenía un 90% de probabilidad de detectarla. El análisis de eficacia se hizo por intención de tratar modificada, es decir, se analizó a los pacientes según el grupo al que fueron asignados, con la única excepción de 134 personas aleatorizadas por error que no cumplían los criterios de inclusión o exclusión y que, a solicitud regulatoria, se excluyeron del análisis; la seguridad, en cambio, se evaluó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco asignado.
Población estudiada
De los 13,299 pacientes aleatorizados, 6648 fueron asignados a tirzepatida y 6651 a dulaglutida; tras excluir a los 134 aleatorizados por error (62 y 72, respectivamente), la población analizada quedó en 6586 pacientes con tirzepatida y 6579 con dulaglutida. Los criterios de inclusión exigían diabetes tipo 2 diagnosticada según la OMS, hemoglobina glucosilada entre 7.0% y 10.5%, índice de masa corporal de al menos 25, y enfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada con criterios objetivos, como estenosis coronaria o carotídea significativa, antecedente de infarto o ictus, revascularización previa, o claudicación intermitente con índice tobillo-brazo menor de 0.9. Entre los criterios de exclusión más relevantes estaban la diabetes tipo 1, la hipoglucemia grave o el desconocimiento de hipoglucemias en los 6 meses previos, la insuficiencia cardiaca hospitalizada recientemente o en clase funcional avanzada, el antecedente personal o familiar de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o carcinoma medular de tiroides, la pancreatitis previa, la enfermedad hepática activa, un filtrado glomerular menor de 15 mililitros por minuto o diálisis crónica, y el uso de otro agonista del receptor de GLP-1 en los 3 meses previos. Las características basales fueron similares entre los grupos: la edad promedio fue de 64.1±8.8 años, el 29.0% eran mujeres, el índice de masa corporal promedio fue 32.6±5.5, y la duración media de la diabetes fue de 14.7±8.8 años. El 65.1% tenía enfermedad coronaria y el 47% antecedente de infarto, datos que importan porque reflejan una carga aterosclerótica ya instalada que eleva de forma directa el riesgo de sufrir un nuevo evento cardiovascular durante el seguimiento, con independencia del tratamiento asignado. El 22.7% cumplía criterios de enfermedad renal crónica de alto o muy alto riesgo, un dato relevante porque la enfermedad renal amplifica el riesgo cardiovascular y porque tirzepatida ha mostrado efectos favorables sobre la función renal que podrían influir en el desenlace compuesto. La hemoglobina glucosilada promedio fue de 8.4±0.9%, un valor de lectura directa para cualquier especialista, sin necesidad de escalas adicionales. Los grupos resultaron homogéneos en todas las variables reportadas, lo que refuerza la validez de la comparación. El estudio se realizó en 640 centros de 30 países, distribuidos en Europa (46.3%), Sudamérica (28.8%), Norteamérica (14.7%) y la región Asia-Pacífico (10.2%). El reclutamiento transcurrió entre el 29 de mayo de 2020 y el 27 de junio de 2022, un periodo de poco más de dos años del que no se reportan pausas ni prórrogas específicas. El seguimiento tuvo una mediana de 4.0 años, sin que se reporte seguimiento adicional posterior al cierre del ensayo.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, analizado como tiempo transcurrido hasta el primer evento de cualquiera de los tres. Entre los desenlaces secundarios clave estuvieron cada uno de esos componentes por separado, la muerte por cualquier causa, un compuesto ampliado que sumaba la revascularización coronaria a los tres eventos anteriores, y otro compuesto que combinaba la muerte cardiovascular con la hospitalización o la consulta urgente por insuficiencia cardiaca; todos estos son desenlaces clínicamente relevantes porque reflejan eventos duros con impacto directo en la vida del paciente. También se evaluaron como secundarios el cambio en el filtrado glomerular a 36 meses en el subgrupo con enfermedad renal crónica de alto riesgo, y los cambios en hemoglobina glucosilada, peso corporal, presión arterial sistólica, triglicéridos y colesterol LDL; estos últimos son desenlaces subrogados o intermedios, útiles para entender el mecanismo, pero que no equivalen por sí mismos a un beneficio clínico duro. En materia de seguridad, el perfil general fue similar entre los dos fármacos, con la salvedad de una mayor frecuencia de eventos gastrointestinales en el grupo de tirzepatida.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 801 de 6586 pacientes con tirzepatida (12.2%) frente a 862 de 6579 con dulaglutida (13.1%), con un hazard ratio de 0.92 (IC 95.3%, 0.83 a 1.01; P=0.003 para no inferioridad; P=0.09 para superioridad). Ese resultado confirma que tirzepatida no es peor que dulaglutida por encima del margen preespecificado de 1.05, pero el límite superior del intervalo, 1.01, no bajó del umbral de 1.00 fijado para declarar superioridad, de modo que la diferencia observada entre ambos fármacos no alcanzó significancia estadística como beneficio adicional de tirzepatida. Por esa razón, no corresponde calcular la reducción absoluta ni relativa del riesgo, ni un número necesario a tratar, para este desenlace. Entre los secundarios, la muerte cardiovascular ocurrió en el 5.6% frente al 6.2% (HR 0.89; IC 95%, 0.77 a 1.02), el infarto de miocardio en el 4.7% frente al 5.4% (HR 0.86; IC 95%, 0.74 a 1.00), y el ictus en el 3.5% frente al 3.8% (HR 0.91; IC 95%, 0.76 a 1.09); ninguno de estos alcanzó significancia por separado. El compuesto ampliado con revascularización coronaria sí mostró una diferencia significativa, con 16.5% frente a 18.5% (HR 0.88; IC 95%, 0.81 a 0.96). La muerte por cualquier causa fue menor con tirzepatida, 8.6% frente a 10.2% (HR 0.84; IC 95%, 0.75 a 0.94), un hallazgo que los propios autores califican de exploratorio porque no formaba parte de la hipótesis principal preespecificada con control riguroso del error estadístico. En el subgrupo con enfermedad renal crónica de alto riesgo, el filtrado glomerular se redujo menos con tirzepatida que con dulaglutida a los 36 meses, con una diferencia de 3.17 ml por minuto por 1.73 metros cuadrados (IC 95%, 2.09 a 4.26) a favor de tirzepatida. En los desenlaces metabólicos, tirzepatida redujo más la hemoglobina glucosilada (diferencia de -0.78 puntos porcentuales; IC 95%, -0.84 a -0.72), el peso corporal (diferencia de -6.8 puntos porcentuales; IC 95%, -7.1 a -6.5) y los triglicéridos (diferencia de -15.6 puntos porcentuales; IC 95%, -16.9 a -14.3), además de una mayor caída de la presión arterial sistólica (diferencia de -2.1 mm Hg; IC 95%, -2.6 a -1.5); el colesterol LDL, en cambio, no mostró una diferencia relevante entre los grupos. En cuanto a la seguridad, cualquier evento adverso ocurrió en el 89.6% de los pacientes con tirzepatida y el 88.7% con dulaglutida, y los eventos adversos graves fueron similares, 31.8% frente a 31.9%. Los eventos gastrointestinales, en cambio, fueron claramente más frecuentes con tirzepatida, 42.5% frente a 35.9%, con náusea en el 25.1% frente al 22.4% y diarrea en el 24.8% frente al 19.1%. La discontinuación del fármaco por un evento adverso ocurrió en el 13.2% de los pacientes con tirzepatida frente al 10.1% con dulaglutida. La hipoglucemia grave fue infrecuente y similar en ambos grupos (0.7% en cada uno). Se registraron 2 casos de cáncer medular de tiroides, ambos en el grupo de tirzepatida, uno de ellos con una mutación del protooncogén RET; la pancreatitis (0.6%) y el cáncer de páncreas (0.3%) fueron igual de frecuentes en los dos grupos. Además de los 134 pacientes excluidos por aleatorización errónea, la discontinuación prematura del fármaco de estudio, por cualquier motivo, ocurrió en el 21.6% del grupo de tirzepatida y el 19.8% del grupo de dulaglutida. El análisis por subgrupos preespecificados, que incluyó variables como el índice de masa corporal, el filtrado glomerular, la hemoglobina glucosilada y el uso basal de inhibidores de SGLT2, mostró resultados consistentes con el resultado global del desenlace primario, sin que el artículo detalle las cifras exactas de cada subgrupo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del estudio destacan tres: un tamaño muestral amplio que superó tanto el número de pacientes como el número de eventos previstos en el cálculo original, lo que da solidez estadística a los resultados; un diseño doble ciego con comparador activo y adjudicación de eventos por un comité independiente, que reduce el riesgo de sesgo de desempeño y de detección; y un seguimiento casi completo, con estado vital conocido en el 99.7% de los pacientes y evaluación del desenlace primario en el 99.0%, lo que limita el sesgo de atrición. Entre las limitaciones, también agrupables en tres, están la escasa diversidad de la muestra, con más del 80% de participantes de raza blanca en cada grupo, lo que resta representatividad frente a la población global de pacientes con diabetes tipo 2; la ausencia de un grupo placebo, decisión justificada porque los agonistas de GLP-1 ya tenían un papel establecido en estos pacientes, pero que impide conocer el efecto absoluto de tirzepatida frente a ningún tratamiento; y el desequilibrio, surgido después de la aleatorización, en la proporción de pacientes que añadieron un inhibidor de SGLT2 durante el seguimiento, un fármaco con beneficio cardiovascular y renal propio que pudo haber influido en los resultados. Conviene advertir, además, que 134 pacientes fueron aleatorizados por error, al no cumplir los criterios de inclusión o exclusión, y por eso se excluyeron del análisis por intención de tratar modificada a solicitud regulatoria; en cambio, otro grupo de participantes, de número no reportado, permaneció en el análisis pese a haber perdido el seguimiento porque su centro se cerró tras una violación grave de las buenas prácticas clínicas, una desviación distinta de la anterior que sí se conservó en el análisis por intención de tratar. La validez interna es alta, sostenida por el cegamiento, la adjudicación independiente de eventos y el análisis por intención de tratar. La validez externa es más limitada, porque el estudio se centró en pacientes con enfermedad cardiovascular ya establecida, no en prevención primaria, y comparó tirzepatida únicamente contra dulaglutida, sin incluir otros agonistas de GLP-1 ni un grupo placebo.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos parten de los conteos que reporta el artículo. Los eventos gastrointestinales adversos ocurrieron en 2827 de 6647 pacientes con tirzepatida (42.53%) frente a 2387 de 6647 con dulaglutida (35.91%), una diferencia de riesgo absoluto de 6.6 puntos porcentuales. A partir de esa diferencia, el número necesario para dañar es de 15: por cada 15 pacientes tratados con tirzepatida en lugar de dulaglutida durante el seguimiento, se produce un evento gastrointestinal adverso adicional. No se calculan la reducción absoluta ni relativa del riesgo ni un número necesario a tratar para el desenlace primario, porque, aunque se cumplió la no inferioridad, la diferencia observada entre los fármacos no alcanzó significancia estadística para superioridad (P=0.09), y atribuirle un beneficio cuantificado excedería lo que el estudio realmente demuestra.
Conclusión
En la diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular ya establecida, tirzepatida cuidó el corazón tan bien como dulaglutida, sin llegar a superarla. Con base en el desenlace primario, el estudio demuestra que tirzepatida es no inferior a dulaglutida para prevenir la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular, ya que el límite superior del intervalo de confianza se mantuvo por debajo del margen preespecificado. Lo que el estudio no permite concluir, porque la diferencia no alcanzó significancia estadística para ese objetivo, es que tirzepatida ofrezca una protección cardiovascular superior a la de dulaglutida.