Referencia y registro
El primer autor es Paul R. Mouncey, y la responsable de la correspondencia es Kathryn M. Rowan. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 17 de marzo de 2015 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 2 de abril de ese año. El ensayo, llamado ProMISe, está registrado como ISRCTN36307479. Lo financió una beca del National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme del Reino Unido, proyecto 07/37/47; Edwards Lifesciences, fabricante de los monitores de saturación venosa central de oxígeno empleados en el protocolo, prestó los equipos y ofreció formación y soporte técnico, pero sin ningún otro papel en el diseño, la conducción o el análisis del estudio. En cuanto a los conflictos de interés, la mayoría de los autores, incluidos Mouncey y Rowan, solo declaran la beca pública del NIHR durante la conducción del estudio, sin vínculos industriales; los doctores Bion, Singer y Young declaran no tener ningún conflicto que reportar. La única excepción relevante es la Dra. Osborn, coautora estadounidense, quien declara apoyo de investigación de ImaCor y de Cheetah Medical, ambas fabricantes de monitores hemodinámicos, aunque fuera del trabajo presentado.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más que, dentro de las 6 horas posteriores a su presentación en el servicio de urgencias, tenían una infección conocida o presunta, dos o más criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, y además hipotensión refractaria, presión arterial sistólica menor de 90 mmHg o presión arterial media menor de 65 mmHg pese a al menos 1 litro de líquidos intravenosos en 60 minutos, o hiperlactatemia, lactato en sangre de 4 mmol por litro o más; la raza o el grupo étnico no se reportó. El estudio se realizó en 56 hospitales del sistema público de salud de Inglaterra. La intervención fue la terapia temprana dirigida por objetivos, conocida como EGDT, un protocolo de reanimación de 6 horas que utilizaba un catéter venoso central con capacidad de monitorización continua de la saturación venosa central de oxígeno para guiar, de forma escalonada, la administración de líquidos intravenosos, fármacos vasoactivos y transfusiones de glóbulos rojos hasta alcanzar objetivos preestablecidos de presión venosa central, presión arterial media y saturación venosa central de oxígeno. El comparador fue la reanimación habitual, a criterio del clínico tratante, sin monitorización obligatoria de la saturación venosa central. El desenlace principal fue la mortalidad por cualquier causa a los 90 días. La hipótesis fue de superioridad: que la EGDT redujera esa mortalidad frente al tratamiento habitual. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado pragmático, multicéntrico, lo que mejora la representatividad al incluir una muestra amplia de hospitales; de grupos paralelos; y abierto, ya que no fue posible ocultar la asignación dada la naturaleza visible del protocolo. La arquitectura del ensayo se detalla en el siguiente apartado.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente recibió una sola estrategia de reanimación. La aleatorización se hizo en proporción 1:1 mediante un servicio telefónico disponible las 24 horas, con bloques permutados de tamaño variable y estratificación por centro; este mecanismo ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección. El ensayo fue abierto, lo que introduce riesgo de sesgo de desempeño en el manejo clínico, aunque los autores lo atenuaron usando un desenlace objetivo, la muerte, poco susceptible a la influencia del observador, y recolectando los datos del grupo de tratamiento habitual de forma retrospectiva para no condicionar la atención. El cálculo de tamaño de muestra, basado en una mortalidad esperada a 90 días del 40% en el grupo de tratamiento habitual, estimó que 1260 pacientes ofrecerían un poder del 80% para detectar una reducción relativa del riesgo del 20%, equivalente a una reducción absoluta de 8 puntos porcentuales, permitiendo hasta un 6% de pérdida de seguimiento; se reclutaron los 1260 pacientes previstos, por lo que se alcanzó el tamaño de muestra planeado, aunque la mortalidad observada en el grupo de tratamiento habitual, 29.2%, fue muy inferior a la anticipada, lo que redujo la capacidad del ensayo para descartar beneficios pequeños. El análisis fue por intención de tratar, con un plan de análisis estadístico preespecificado; se realizaron además un análisis ajustado por las variables del puntaje MEDS, un análisis de curva de aprendizaje y un análisis ajustado por adherencia al protocolo, todos con resultados similares al análisis principal.
Población estudiada
Se aleatorizó a 1260 pacientes, 630 a cada grupo; tras excluir a 9 pacientes por retiro de datos o inelegibilidad y a 8 más que se retiraron antes de los 90 días, el análisis del desenlace primario incluyó a 623 pacientes del grupo EGDT y 620 del grupo de tratamiento habitual. Los criterios de exclusión incluyeron considerar que el cuidado agresivo no era adecuado, tener una orden de no reanimar, no poder iniciar la EGDT en la hora siguiente a la aleatorización o completar las 6 horas de protocolo, necesitar cirugía inmediata, tener contraindicación para un catéter venoso central, arritmia cardiaca mayor, hemorragia digestiva activa con inestabilidad hemodinámica, convulsiones, ictus, síndrome coronario agudo, sobredosis de fármacos, edema pulmonar agudo, antecedente de sida, o ser menor de 18 años o estar embarazada. Las características basales fueron similares entre los grupos, salvo por la edad, algo mayor en el grupo EGDT, 66.4 frente a 64.3 años (p=0.01); dado que la edad se asocia de forma directa con mayor mortalidad en el choque séptico, este pequeño desequilibrio pudo, en teoría, perjudicar levemente al grupo EGDT en el desenlace observado. La gravedad basal fue similar en ambos grupos, con una puntuación APACHE II media de 18.7 frente a 18.0, en una escala de 0 a 71 en la que valores más altos indican mayor gravedad, y una puntuación SOFA media de 4.2 frente a 4.3, en una escala de 0 a 24 en la que valores más altos indican mayor grado de disfunción orgánica. El sitio de infección más frecuente fue el pulmonar, en torno al 35% en ambos grupos. El ámbito fueron los servicios de urgencias de 56 hospitales públicos ingleses, incluido un 29% de hospitales universitarios. El reclutamiento se extendió del 16 de febrero de 2011 al 24 de julio de 2014, sin interrupciones señaladas. El seguimiento del desenlace principal fue a 90 días, con evaluaciones adicionales de mortalidad a los 28 días, al alta hospitalaria y al año.
Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad por cualquier causa a los 90 días, un desenlace clínicamente contundente y objetivo. Los desenlaces secundarios fueron la puntuación SOFA a las 6 y 72 horas, un instrumento de 0 a 24 puntos en el que valores más altos indican mayor disfunción orgánica; la necesidad de soporte cardiovascular, respiratorio o renal avanzado y los días libres de esos soportes; la duración de estancia en urgencias, cuidados intensivos y hospital; la mortalidad a los 28 días, al alta y al año; y la calidad de vida relacionada con la salud, medida con el cuestionario EQ-5D, en el que una puntuación de 0 representa la muerte y 1 la salud perfecta. Estos desenlaces combinan relevancia clínica directa, como la mortalidad, con marcadores de intensidad terapéutica y uso de recursos, como los días libres de soporte orgánico. También se incluyó un análisis integrado de costo-efectividad. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos graves hasta los 30 días.
Resultados
La mortalidad a los 90 días no difirió entre los grupos: murieron 184 de 623 pacientes (29.5%) con EGDT frente a 181 de 620 (29.2%) con tratamiento habitual, con un riesgo relativo de 1.01 (IC 95%, 0.85 a 1.20; p=0.90), para una reducción absoluta del riesgo de -0.3 puntos porcentuales (IC 95%, -5.4 a 4.7); al no haber diferencia significativa, no proceden el cálculo de reducción relativa del riesgo ni el número necesario a tratar. El análisis ajustado por características basales tampoco mostró diferencia, con una razón de momios de 0.95 (IC 95%, 0.74 a 1.24; p=0.73), como tampoco lo hizo el análisis ajustado por adherencia al protocolo. Pese a la ausencia de beneficio, el grupo EGDT recibió tratamiento más intensivo: más líquidos intravenosos, vasopresores, dobutamina y transfusiones de glóbulos rojos durante las primeras 6 horas, con una puntuación SOFA a las 6 horas significativamente peor, 6.4 frente a 5.6, diferencia de 0.8 (IC 95%, 0.5 a 1.1; p<0.001), más días con soporte cardiovascular avanzado, 37.0% frente a 30.9% (p=0.026), y una estancia más prolongada en cuidados intensivos, mediana de 2.6 frente a 2.2 días (p=0.005). No hubo diferencias significativas en el resto de los desenlaces secundarios, incluida la calidad de vida a los 90 días, ni en el costo-efectividad, aunque el costo promedio fue mayor con EGDT, 12,414 frente a 11,424 libras esterlinas, sin significancia (p=0.26), con una probabilidad de que la EGDT fuera costo-efectiva inferior al 20%. Los eventos adversos graves ocurrieron en el 4.8% de los pacientes con EGDT frente al 4.2% con tratamiento habitual (p=0.58), sin diferencia significativa; cuatro eventos se consideraron relacionados con la EGDT, dos casos de edema pulmonar y uno de arritmia, probablemente relacionados, y uno de isquemia miocárdica, definitivamente relacionado, frente a cuatro eventos relacionados con el tratamiento habitual, dos neumotórax y un edema pulmonar, probablemente relacionados, y una fibrilación ventricular, definitivamente relacionada; el artículo no reporta abandonos del estudio atribuibles a eventos adversos. En los subgrupos preespecificados, según el grado de protocolización del tratamiento habitual, la edad, los puntajes MEDS y SOFA, y el tiempo hasta la aleatorización, no hubo diferencia significativa en el efecto de la EGDT, con valores p de interacción de 0.39 a 0.72, sin que ningún subgrupo mostrara beneficio.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el diseño pragmático en un contexto asistencial real, que incluyó a una muestra amplia y representativa de hospitales ingleses; el reclutamiento completo del tamaño de muestra planeado en un tiempo más corto que estudios similares, lo que redujo el riesgo de que cambios en la práctica clínica distorsionaran los resultados; y la inclusión de un análisis integrado de calidad de vida y costo-efectividad a los 90 días, poco frecuente en este tipo de ensayos. Entre las limitaciones, el diseño abierto expone a un posible sesgo de desempeño, aunque atenuado por el uso de un desenlace objetivo y la recolección retrospectiva de datos en el grupo de tratamiento habitual; la mortalidad observada, notablemente menor que la anticipada en el cálculo de tamaño de muestra, redujo la capacidad del ensayo para descartar un beneficio pequeño de la EGDT; y solo se reclutó a un tercio de los pacientes elegibles, sobre todo por dificultades logísticas y no por exclusión clínica, lo que podría limitar la representatividad de los pacientes finalmente incluidos. La validez interna es alta gracias a la aleatorización centralizada y al desenlace objetivo; la validez externa es amplia dentro del sistema público de salud inglés, aunque la menor mortalidad basal observada limita la extrapolación directa a entornos con una letalidad del choque séptico más alta.
Conclusión
Con base en los hallazgos de los apartados 1 a 6, seguir un protocolo estricto de reanimación guiada por objetivos hemodinámicos, con monitorización continua de la saturación venosa central de oxígeno, no redujo la mortalidad a los 90 días frente al tratamiento habitual, pese a que implicó una mayor intensidad terapéutica y una peor puntuación de disfunción orgánica. Seguir un protocolo estricto de reanimación no salvó más vidas que el buen juicio clínico habitual. El estudio demuestra que, en pacientes con choque séptico identificado tempranamente y que recibieron antibióticos y líquidos adecuados, añadir un protocolo formal de EGDT no mejora la supervivencia, aunque no permite concluir que ningún componente aislado de la reanimación temprana carezca de valor.