Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Manesh R. Patel. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El ensayo, llamado ROCKET AF, se publicó electrónicamente el 10 de agosto de 2011 y está registrado como NCT00403767. Lo financiaron Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development y Bayer HealthCare, es decir, los propios fabricantes del rivaroxabán: Bayer desarrolló la molécula y Johnson & Johnson la codesarrolla y comercializa en Estados Unidos. El Duke Clinical Research Institute coordinó el ensayo, manejó la base de datos y realizó los análisis primarios de forma independiente de los patrocinadores. En cuanto a los conflictos de interés, el propio Patel declara honorarios de consultoría de Ortho McNeil Janssen, una subsidiaria de Johnson & Johnson, y de Bayer HealthCare, además de formar parte de un consejo asesor de Genzyme. Varios coautores tienen vínculos económicos directos con los fabricantes: Guohua Pan es empleado de Johnson & Johnson; Christopher Nessel es empleado de Johnson & Johnson y posee acciones de la compañía; John Paolini y Scott Berkowitz son empleados de Bayer HealthCare, y Paolini además posee acciones de Bayer. Otros firmantes, como Mahaffey, Singer, Hacke, Breithardt, Halperin, Hankey, Becker, Fox y Califf, declaran honorarios de consultoría, conferencias o apoyo económico de Johnson & Johnson, Bayer u otras farmacéuticas del área cardiovascular, casi siempre sin relación exclusiva con el producto estudiado.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con fibrilación auricular no valvular documentada por electrocardiograma, en riesgo moderado a alto de ictus, definido como un antecedente de ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica, o al menos dos de los siguientes factores: insuficiencia cardiaca o fracción de eyección ventricular izquierda del 35% o menos, hipertensión, edad de 75 años o más, o diabetes mellitus, es decir, una puntuación CHADS2 de 2 o más (escala de 1 a 6 en la que una cifra más alta indica mayor riesgo de ictus). La raza o etnia de los pacientes no se reporta en el artículo. El estudio se realizó en 1178 centros de 45 países. La intervención fue rivaroxabán en dosis fija de 20 mg una vez al día, reducida a 15 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml por minuto, junto con una tableta de warfarina placebo para mantener el ciego. El comparador fue warfarina en dosis ajustada para mantener un INR objetivo de 2.0 a 3.0, junto con una tableta de rivaroxabán placebo. Un dispositivo de punto de atención generaba valores de INR encriptados que se enviaban a un monitor independiente, el cual entregaba a los centros valores reales de INR para ajustar la warfarina, o valores simulados, generados por un algoritmo validado, para los pacientes que recibían warfarina placebo; así ni el paciente ni el médico sabían nunca si estaban ante un valor real o simulado, lo que sostenía el doble ciego pese a que un fármaco requiere monitorización rutinaria y el otro no. El desenlace principal fue el compuesto de ictus, isquémico o hemorrágico, y embolia sistémica. La hipótesis planteada fue de no inferioridad: que el rivaroxabán no fuera peor que la warfarina, con una prueba de superioridad prevista si se demostraba la no inferioridad. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, doble simulación, dirigido por eventos, de no inferioridad y de grupos paralelos, con asignación 1:1. Doble simulación significa que cada paciente tomaba dos tabletas, una del fármaco activo de su grupo y otra placebo del fármaco del otro grupo, para que ambos regímenes fueran indistinguibles. Dirigido por eventos quiere decir que el ensayo continuaría hasta acumular un número preespecificado de desenlaces primarios, no hasta una fecha fija.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, con cada paciente recibiendo una sola estrategia durante todo el seguimiento. La aleatorización se hizo con un sistema centralizado, computarizado, de respuesta de voz disponible las 24 horas, lo que ofrece un bajo riesgo de sesgo de selección. El diseño doble ciego con doble simulación y el sistema de valores de INR simulados son infrecuentes en ensayos con anticoagulantes y representan una fortaleza metodológica notable, porque reducen el riesgo de sesgo de desempeño y de detección que suele afectar a los estudios con warfarina. El análisis primario preespecificado se realizó, de forma deliberada, en la población por protocolo y con los pacientes en tratamiento activo, no en la población por intención de tratar; los autores justifican esta elección porque, en un ensayo de no inferioridad, demostrar que un fármaco no es peor exige que los pacientes hayan tomado realmente el tratamiento asignado, mientras que la intención de tratar diluye las diferencias reales al incluir a quienes abandonaron el fármaco. El tamaño de muestra se calculó a partir de una tasa de eventos proyectada del 2.3% anual en el grupo de warfarina y una tasa de abandono del 14%, lo que arrojó una necesidad de unos 14,000 pacientes; se estimó que un mínimo de 363 eventos daría un poder del 95% para establecer un margen de no inferioridad de 1.46 con un nivel de significancia unilateral de 0.025, aunque se fijaron 405 eventos como objetivo prespecificado para mayor robustez, número que se alcanzó y se superó. El poder estadístico del 95% significa que, si el rivaroxabán realmente fuera no inferior, el estudio tenía 95 posibilidades entre 100 de demostrarlo. Además del análisis por protocolo, se realizaron análisis por intención de tratar como prueba de sensibilidad, siguiendo la práctica recomendada para ensayos de no inferioridad.
Población estudiada
Se aleatorizaron 14,264 pacientes. Antes de desbloquear la base de datos se excluyeron 93 pacientes (50 del grupo de rivaroxabán y 43 del de warfarina) por violaciones de las normas de buena práctica clínica en un centro, lo que dejó una población por intención de tratar de 14,171 pacientes, 7081 con rivaroxabán y 7090 con warfarina; la población por protocolo, en tratamiento activo, quedó en 6958 y 7004 pacientes respectivamente. Los criterios de exclusión, además de los ya descritos, comprendían estenosis mitral hemodinámicamente significativa, válvula protésica, cardioversión planeada, fibrilación auricular transitoria por causa reversible, sangrado activo o antecedente de alto riesgo hemorrágico, plaquetas por debajo de 90,000/µL, hipertensión no controlada, ictus discapacitante reciente, necesidad de anticoagulación por otra indicación, tratamiento con dosis altas de aspirina o con varios antiagregantes, anemia con hemoglobina menor de 10 g/dl, embarazo, infección por VIH, aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min y enfermedad hepática significativa. La edad mediana fue de 73 años (rango intercuartílico, 65 a 78), y el 39.7% de los pacientes eran mujeres. La gravedad basal era alta: 90.5% tenía hipertensión, 62.5% insuficiencia cardiaca, 40.0% diabetes, y 54.8% ya había sufrido un ictus, una embolia sistémica o un ataque isquémico transitorio, lo que describe una población en gran parte de prevención secundaria. La puntuación CHADS2 media fue de 3.5. Un dato relevante para interpretar los resultados es que, entre los pacientes del grupo de warfarina, el tiempo en rango terapéutico de INR fue en promedio del 55% (mediana 58%, rango intercuartílico 43 a 71), una cifra más baja que el 64% a 68% observado en otros ensayos contemporáneos de nuevos anticoagulantes; un control más pobre de la warfarina tiende a favorecer artificialmente al fármaco comparador, en este caso el rivaroxabán, sobre todo en los desenlaces de sangrado. Los grupos fueron comparables en las características basales, con una diferencia estadística aislada en la proporción de pacientes con CHADS2 de 6 puntos. El reclutamiento se extendió del 18 de diciembre de 2006 al 17 de junio de 2009, y el estudio se detuvo el 28 de mayo de 2010 al alcanzar el número de eventos previsto. El seguimiento mediano fue de 707 días en la población por intención de tratar y de 590 días en la población por protocolo durante el tratamiento; la duración mediana de exposición al tratamiento fue también de 590 días.
Desenlaces
El desenlace principal fue el compuesto de ictus, isquémico o hemorrágico, y embolia sistémica, adjudicado por un comité independiente de eventos clínicos que desconocía la asignación de tratamiento; se recomendó la obtención de imagen cerebral para distinguir el ictus hemorrágico del isquémico, y esta se realizó en el 82.1% de los ictus sospechados. Los desenlaces secundarios fueron el compuesto de ictus, embolia sistémica o muerte cardiovascular; el compuesto de ictus, embolia sistémica, muerte cardiovascular o infarto de miocardio; y los componentes individuales de estos compuestos. El desenlace principal de seguridad fue el compuesto de sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente relevante. Todos estos desenlaces son clínicamente importantes, sin desenlaces subrogados entre ellos. El sangrado mayor se definió como el sangrado clínicamente evidente asociado con desenlace fatal, localización en un sitio anatómico crítico, caída de la hemoglobina de más de 2 g/dl, transfusión de más de 2 unidades de sangre o discapacidad permanente; el sangrado no mayor clínicamente relevante fue el sangrado evidente que no cumplía esos criterios pero que exigía intervención médica, contacto no programado con un médico, interrupción temporal del fármaco, dolor o afectación de las actividades diarias.
Resultados
En la población por protocolo, la analizada de forma primaria y prespecificada, el ictus o la embolia sistémica ocurrieron en 188 pacientes con rivaroxabán (1.7% al año) y en 241 con warfarina (2.2% al año), con una razón de riesgo de 0.79 (IC 95%, 0.66 a 0.96; p<0.001 para no inferioridad), lo que estableció la no inferioridad del rivaroxabán frente al margen preespecificado. En la población de seguridad en tratamiento activo, el mismo desenlace alcanzó además significancia estadística para superioridad (razón de riesgo 0.79; IC 95%, 0.65 a 0.95; p=0.01). Sin embargo, en la población por intención de tratar, que incluye a todos los aleatorizados con independencia de la adherencia y es la más conservadora para afirmar superioridad, el evento ocurrió en 269 pacientes con rivaroxabán (2.1% al año) y en 306 con warfarina (2.4% al año), con una razón de riesgo de 0.88 (IC 95%, 0.74 a 1.03; p<0.001 para no inferioridad, pero p=0.12 para superioridad), de modo que la superioridad no queda establecida con este análisis más estricto. La explicación de esta discrepancia está en lo que ocurrió tras la suspensión del tratamiento: mientras los pacientes seguían con el fármaco asignado, el rivaroxabán sí fue superior (razón de riesgo 0.79; IC 95%, 0.66 a 0.96; p=0.02), pero después de discontinuar el tratamiento el riesgo se invirtió (razón de riesgo 1.10; IC 95%, 0.79 a 1.52; p=0.58), con más eventos en el antiguo grupo de rivaroxabán durante el primer mes tras el fin del estudio (22 frente a 7; p=0.008). Esto se explica porque, al suspender la warfarina, los pacientes conservaban parte de su efecto anticoagulante residual, mientras que el rivaroxabán, de vida media corta, dejaba al paciente desprotegido con mayor rapidez; además, alcanzar un INR terapéutico tras suspender el rivaroxabán tomó una mediana de 13 días, frente a solo 3 días en quienes venían de warfarina.
En el desenlace principal de seguridad, el sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante ocurrió en 1475 pacientes con rivaroxabán (14.9% al año) y en 1449 con warfarina (14.5% al año), sin diferencia significativa (razón de riesgo 1.03; IC 95%, 0.96 a 1.11; p=0.44). Al desglosar el sangrado mayor, el rivaroxabán se asoció con más caídas de hemoglobina de 2 g/dl o más (2.8 frente a 2.3% al año; p=0.02) y más transfusiones (1.6 frente a 1.3% al año; p=0.04), pero con menos sangrado en sitios anatómicos críticos (0.8 frente a 1.2% al año; p=0.007), menos hemorragia intracraneal (0.5 frente a 0.7% al año; razón de riesgo 0.67; IC 95%, 0.47 a 0.93; p=0.02) y menos sangrado mortal (0.2 frente a 0.5% al año; razón de riesgo 0.50; IC 95%, 0.31 a 0.79; p=0.003). En cambio, el sangrado mayor de origen digestivo fue más frecuente con rivaroxabán, en 224 pacientes (3.2%) frente a 154 (2.2%) con warfarina (p<0.001). El infarto de miocardio no difirió de forma significativa (0.9 frente a 1.1% al año; razón de riesgo 0.81; IC 95%, 0.63 a 1.06; p=0.12), y tampoco la mortalidad por cualquier causa, ni durante el tratamiento (1.9 frente a 2.2% al año; razón de riesgo 0.85; IC 95%, 0.70 a 1.02; p=0.07) ni a lo largo de todo el ensayo en la población por intención de tratar (4.5 frente a 4.9% al año; razón de riesgo 0.92; IC 95%, 0.82 a 1.03; p=0.15). El abandono permanente del tratamiento asignado antes de un evento o del fin del estudio fue algo más frecuente con rivaroxabán que con warfarina (23.7% frente a 22.2%). El efecto del rivaroxabán fue consistente en todos los subgrupos preespecificados y no varió según el grado de control de la warfarina en cada centro (p=0.74 para la interacción), incluso en el cuartil de centros con mejor control de INR (razón de riesgo 0.74; IC 95%, 0.49 a 1.12), lo que respalda que el beneficio no dependía de un mal manejo de la warfarina.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas notables: un tamaño de muestra muy amplio y multinacional, un diseño doble ciego con doble simulación e INR simulado que es excepcional entre los ensayos con anticoagulantes, y la adjudicación de eventos por un comité independiente que desconocía la asignación. Frente a ellas, destacan tres limitaciones. La primera es que el análisis primario se hizo en la población por protocolo y no en la más conservadora por intención de tratar, una elección justificada para la no inferioridad pero que exige leer con cautela cualquier afirmación de superioridad, la cual no se sostuvo en el análisis por intención de tratar. La segunda es el control relativamente pobre de la warfarina, con un tiempo en rango terapéutico inferior al de otros ensayos similares, lo que pudo favorecer al rivaroxabán en los desenlaces de sangrado y de eficacia frente a un comparador subóptimo. La tercera es la asimetría en la transición al tratamiento abierto al final del estudio, que generó más eventos tardíos en el grupo de rivaroxabán por un artefacto de la discontinuación y no por un efecto real del fármaco durante su uso. A esto se suma que un centro presentó irregularidades documentadas, con trazados de electrocardiograma duplicados entre pacientes; un análisis de sensibilidad que excluyó ese centro no modificó las conclusiones. La validez interna es alta gracias al cegamiento y a la adjudicación ciega de eventos, y la validez externa es buena dado el tamaño y la diversidad geográfica de la muestra.
Cálculos derivados del artículo
Las siguientes medidas no las ofrece el artículo directamente; se derivan de las cifras que sí aporta. Para la hemorragia intracraneal, la diferencia de 0.7 frente a 0.5 casos por 100 pacientes-año arroja una reducción absoluta del riesgo de 0.2 puntos anuales, lo que da un número necesario a tratar de aproximadamente 500 pacientes tratados durante un año con rivaroxabán en lugar de warfarina para evitar una hemorragia intracraneal adicional. Para el sangrado mortal, la diferencia de 0.5 frente a 0.2 casos por 100 pacientes-año arroja una reducción absoluta de 0.3 puntos anuales, con un número necesario a tratar de aproximadamente 333 pacientes-año. En el sentido contrario, para el sangrado mayor digestivo, la diferencia de 3.2% frente a 2.2% de pacientes a lo largo del tratamiento, con una duración mediana de exposición de 590 días, arroja un aumento absoluto del riesgo de 1.0 puntos porcentuales, lo que equivale a un número necesario para dañar de aproximadamente 100 pacientes tratados durante ese periodo para producir un episodio adicional de sangrado digestivo mayor con rivaroxabán en lugar de warfarina. Estas tres cifras describen, en conjunto, un intercambio de riesgos más que una reducción neta de sangrado: menos hemorragias en la cabeza y menos muertes por sangrado, a cambio de más hemorragias digestivas.
Conclusión
En pacientes con fibrilación auricular no valvular en riesgo moderado a alto de ictus, el rivaroxabán demostró no inferioridad frente a la warfarina para prevenir el ictus o la embolia sistémica, con significancia estadística en el análisis por protocolo prespecificado (p<0.001). La superioridad sobre la warfarina se alcanzó mientras los pacientes seguían en tratamiento activo, pero no en el análisis por intención de tratar, más conservador, por lo que el estudio no permite afirmar que el rivaroxabán prevenga más ictus que la warfarina. Tampoco hubo diferencia significativa en el sangrado global. Lo que sí demuestra con claridad es un cambio en el patrón del sangrado: menos hemorragia intracraneal y menos sangrado mortal, pero más hemorragia digestiva mayor. Rivaroxabán iguala a la warfarina en prevenir el ictus, pero cambia dónde sangra el paciente: menos en la cabeza, más en el intestino.