Referencia y registro
La primera autora, también responsable de la correspondencia, es Ania M. Jastreboff. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; se difundió en línea el 4 de junio de 2022 y se actualizó el 21 de julio de 2022 en NEJM.org. El ensayo está registrado como NCT04184622. Lo financió por completo Eli Lilly, fabricante de la tirzepatida, que diseñó el ensayo y supervisó su conducción; los investigadores de cada centro se encargaron de recolectar los datos, pero fue el propio patrocinador quien los analizó. Varios coautores son empleados de Eli Lilly con acciones de la compañía, entre ellos Nadia Ahmad y Mathijs Bunck, responsables del programa clínico de tirzepatida para obesidad, y uno más recibió pagos como investigador principal del ensayo en su centro. Jastreboff, la autora principal, declara honorarios de consultoría o de comités asesores de Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Pfizer, Rhythm Pharmaceuticals, Scholar Rock e Intellihealth, además de subvenciones de investigación dirigidas a su universidad por parte de Eli Lilly, Novo Nordisk y Rhythm Pharmaceuticals; es decir, la autora que firma en primer lugar y el patrocinador comparten una relación económica activa y continuada, más allá del ensayo aquí descrito.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más con un índice de masa corporal de 30 o más, o de 27 o más si además tenían al menos una complicación asociada al peso como hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular, con exclusión expresa de la diabetes, y que ya habían intentado sin éxito al menos una vez perder peso mediante dieta. El estudio se hizo en 119 centros de nueve países; el 70.6% de los participantes era de raza blanca, 7.9% negra, 10.9% asiática y 9.1% indígena americana o nativa de Alaska, y un 47.8% se identificó además como hispano o latino. La intervención fue tirzepatida subcutánea semanal, un agonista dual de los receptores de GIP y de GLP-1, en dosis de 5, 10 o 15 mg, iniciando en 2.5 mg y aumentando 2.5 mg cada 4 semanas durante una fase de escalada de hasta 20 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento asignada, durante 72 semanas, siempre como complemento de una intervención de estilo de vida con sesiones de asesoría, un déficit calórico de 500 kcal diarias y al menos 150 minutos semanales de actividad física. El comparador fue placebo subcutáneo semanal con idéntico esquema de escalada y la misma intervención de estilo de vida. El desenlace fue coprincipal: el cambio porcentual del peso corporal a la semana 72 y la proporción de participantes con una reducción de peso del 5% o más. La hipótesis fue de superioridad frente a placebo. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad y de grupos paralelos, con asignación 1:1:1:1. Multicéntrico mejora la representatividad. Doble ciego significa que ni los participantes ni el equipo investigador sabían qué producto se administraba, lo que reduce el riesgo de sesgo en la valoración de desenlaces subjetivos.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada participante recibió una sola dosis asignada durante todo el ensayo. La aleatorización se estratificó por país, sexo y presencia o no de prediabetes según los criterios de la American Diabetes Association de 2019; el artículo no detalla el mecanismo concreto de generación de la secuencia ni de ocultamiento de la asignación más allá de tratarse de un ensayo doble ciego, por lo que ese extremo se reporta como no reportado. Para evaluar la eficacia se usaron dos perspectivas o estimandos: el estimando de régimen de tratamiento, que mide el efecto de haber sido asignado a tirzepatida con independencia de si el participante interrumpió el fármaco, similar al principio de intención de tratar; y el estimando de eficacia, que mide el efecto asumiendo que el tratamiento se recibió tal como estaba previsto. El artículo reporta principalmente el primero. Se calculó que hacían falta 2400 participantes para un poder superior al 90%, con un nivel de significancia de dos colas de 0.025, asumiendo una diferencia de al menos 11 puntos porcentuales en el cambio de peso frente a placebo, una desviación estándar del 10% y una tasa de abandono del 25%; se aleatorizaron 2539, una cifra ligeramente superior a la calculada. El poder estadístico superior al 90% significa que, de existir realmente esa diferencia mínima esperada, el estudio tenía más de nueve posibilidades entre diez de detectarla. El análisis se hizo por intención de tratar tanto para eficacia como para seguridad, con control jerárquico y gráfico del error de tipo uno entre los desenlaces coprincipales y los secundarios clave, lo que permite interpretar como estadísticamente robustas todas las comparaciones que superaron ese control.
Población estudiada
Se aleatorizaron 2539 participantes: 630 a tirzepatida 5 mg, 636 a 10 mg, 630 a 15 mg y 643 a placebo. Los criterios de inclusión y exclusión fueron numerosos; entre los más relevantes, se excluyó a quienes tenían diabetes o valores de laboratorio compatibles con ella, un cambio de peso mayor de 5 kg en los tres meses previos, cirugía bariátrica previa o planeada, una tasa de filtración glomerular estimada menor de 30 ml/min/1.73 m2, antecedente de pancreatitis, alteraciones tiroideas fuera de rango, o antecedentes de depresión mayor inestable, ideación o conducta suicida reciente. Las características basales fueron similares entre los cuatro grupos: la edad media fue de 44.9 años, el 67.5% eran mujeres, el peso medio era de 104.8 kg con un índice de masa corporal medio de 38.0 y una circunferencia de cintura media de 114.1 cm; la duración media de la obesidad era de 14.4 años, un 40.6% tenía prediabetes y cerca de dos tercios presentaba al menos una complicación asociada al peso. El reclutamiento se extendió de diciembre de 2019 a abril de 2022, es decir, casi enteramente durante la pandemia de covid-19, lo que afectó la frecuencia de algunos eventos adversos. El seguimiento cubrió las 72 semanas de tratamiento más un periodo adicional de 4 semanas de seguridad.
Desenlaces
Los desenlaces coprincipales fueron el cambio porcentual de peso a la semana 72 y la proporción de participantes con una reducción de peso del 5% o más, ambos desenlaces clínicamente relevantes por sí mismos. Los desenlaces secundarios clave incluyeron la proporción con reducción de peso del 10%, 15% y 20% o más, el cambio de peso a la semana 20, el cambio en la circunferencia de cintura, la presión arterial sistólica, la insulina en ayunas, los lípidos, y la puntuación de función física del cuestionario SF-36, un instrumento que va de 0 a 100 puntos, donde una cifra más alta indica mejor función física percibida por el propio paciente. Como desenlace adicional exploratorio, sin control del error de tipo uno ni ajuste por multiplicidad, se registró la proporción con reducción de peso del 25% o más. También se evaluó la composición corporal por absorciometría de rayos X de doble energía en un subgrupo, y la reversión de la prediabetes a normoglucemia. La seguridad se vigiló mediante eventos adversos y adversos graves, con adjudicación específica de pancreatitis y de eventos cardiovasculares mayores.
Resultados
Los tres esquemas de tirzepatida superaron al placebo en el cambio de peso a la semana 72: −15.0% con 5 mg, −19.5% con 10 mg y −20.9% con 15 mg, frente a −3.1% con placebo (p < 0.001 para todas las comparaciones con placebo), con diferencias frente a placebo de −11.9, −16.4 y −17.8 puntos porcentuales, respectivamente. En el otro desenlace coprincipal, una reducción de peso del 5% o más se logró en 85.1%, 88.9% y 90.9% de los participantes con 5, 10 y 15 mg, frente a solo 34.5% con placebo (p < 0.001). Los desenlaces secundarios clave siguieron el mismo patrón: una reducción del 10% o más se logró en 68.5% a 83.5% con tirzepatida frente a 18.8% con placebo; del 15% o más, en 48.0% a 70.6% frente a 8.8%; y del 20% o más, en 30.0% a 56.7% frente a solo 3.1% (p < 0.001 en todas las comparaciones). La circunferencia de cintura se redujo entre 14.0 y 18.5 cm con tirzepatida frente a 4.0 cm con placebo. Los marcadores cardiometabólicos mejoraron de forma consistente con tirzepatida: la presión sistólica bajó 7.2 mmHg frente a 1.0 mmHg con placebo, la insulina en ayunas cayó 42.9% frente a 6.6%, los triglicéridos 24.8% frente a 5.6%, y el colesterol HDL subió 8.0% frente a caer 0.7% con placebo. De quienes tenían prediabetes al inicio, el 95.3% de los tratados con tirzepatida revirtió a una glucemia normal, frente al 61.9% con placebo. La puntuación de función física del SF-36 también mejoró más con tirzepatida. Como desenlace exploratorio sin ajuste por multiplicidad, una reducción de peso del 25% o más se alcanzó en 15.3% a 36.2% con tirzepatida frente a apenas 1.5% con placebo. En seguridad, entre el 78.9% y el 81.8% de los participantes con tirzepatida presentó al menos un evento adverso, casi siempre gastrointestinal (náusea, diarrea, estreñimiento), transitorio y de intensidad leve a moderada, sobre todo durante la escalada de dosis, frente al 72.0% con placebo. Las discontinuaciones por eventos adversos fueron del 4.3%, 7.1% y 6.2% con 5, 10 y 15 mg, frente a 2.6% con placebo. Los eventos adversos graves fueron similares entre grupos (5.1% a 6.9% frente a 6.8% con placebo). Hubo 11 muertes en total, repartidas entre todos los grupos incluido el placebo, casi un tercio atribuidas directamente a la covid-19. Se registraron 4 casos de pancreatitis confirmada por adjudicación, distribuidos por igual entre los grupos, incluido el placebo, ninguno grave. No hubo casos de cáncer medular de tiroides. La colecistitis y la colecistitis aguda fueron algo más frecuentes con tirzepatida que con placebo, aunque con una incidencia baja, del 0.6% o menos en cualquier grupo. La finalización del tratamiento fue del 86.0% en conjunto, entre 88.4% y 89.8% con tirzepatida frente a 77.0% con placebo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas: un tamaño de muestra grande y multinacional, un diseño doble ciego con placebo idéntico en apariencia, y una alta tasa de finalización a pesar de haberse desarrollado casi enteramente durante la pandemia de covid-19. Frente a ellas, tres limitaciones relevantes: los participantes, todos con un intento previo fallido de perder peso y dispuestos a autoinyectarse durante 72 semanas, probablemente estaban más motivados que la población general con obesidad; los factores de riesgo cardiometabólico basales, como la presión arterial y los lípidos, eran relativamente normales, lo que pudo atenuar el margen de mejoría observable; y solo el 5.5% de los participantes tenía sobrepeso puro, con un índice de masa corporal entre 27 y 30, por lo que los resultados no son extrapolables a ese grupo. La validez interna es alta gracias al doble ciego, el placebo idéntico y el control jerárquico de la multiplicidad en los desenlaces principales y secundarios clave. La validez externa es buena para adultos con obesidad establecida y motivación para tratarla, pero no se extiende a personas con diabetes, que fueron excluidas, ni a quienes solo tienen sobrepeso leve.
Cálculos derivados del artículo
Las siguientes medidas no las ofrece el artículo como tal; se derivan de los porcentajes de respondedores por brazo que sí reporta para los umbrales de pérdida de peso. Con la dosis de 15 mg, una reducción de peso del 5% o más se logró en el 90.9% de los participantes frente al 34.5% con placebo, una diferencia absoluta de 56.4 puntos porcentuales cuyo inverso arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 2: por cada 2 personas tratadas con la dosis más alta de tirzepatida, una adicional alcanza esa meta de pérdida de peso gracias al fármaco, es decir, alrededor de 1 de cada 2. Para la meta más exigente, una reducción de peso del 20% o más, la misma dosis la logró en el 56.7% de los casos frente a apenas 3.1% con placebo, una diferencia de 53.6 puntos porcentuales que arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 2 también: alrededor de 1 de cada 2 personas tratadas con 15 mg pierde una quinta parte de su peso corporal gracias al fármaco, un efecto que casi no se observa de forma espontánea con placebo.
Conclusión
En adultos con obesidad, la tirzepatida semanal, en cualquiera de sus tres dosis, produjo una pérdida de peso muy superior a la del placebo (−15.0% a −20.9% frente a −3.1%; p < 0.001 para todas las comparaciones), junto con mejoras estadísticamente significativas en la circunferencia de cintura, la presión arterial, la insulina y los lípidos. Con tirzepatida semanal, la mayoría de las personas con obesidad pierde una quinta parte de su peso corporal en 72 semanas de tratamiento. Lo que el estudio no permite afirmar es si ese beneficio se mantiene más allá del periodo estudiado ni si se traduce en menos eventos cardiovasculares o menos muertes, algo que este ensayo no midió.