Referencia y registro
Primer autor y autor de correspondencia: Bruce Neal. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 12 de junio de 2017. El CANVAS Program integra dos ensayos hermanos, registrados como NCT01032629 (CANVAS) y NCT01989754 (CANVAS-R).
El programa fue financiado por Janssen Research and Development, la empresa que desarrolló y comercializa la canagliflozina. Los ensayos se condujeron como una colaboración entre el patrocinador, un comité directivo académico y George Clinical, una organización de investigación independiente; los análisis se realizaron por separado en el patrocinador y en George Clinical, lo que ofrece una salvaguarda parcial frente al sesgo de análisis. El apoyo de redacción médica lo brindó MedErgy, también financiado por el patrocinador, aunque el artículo aclara que los autores tuvieron acceso completo a los datos y tomaron las decisiones finales sobre el contenido.
Los conflictos de interés son extensos. Cuatro coautores, los doctores Erondu, Shaw, Law y Desai, son empleados de Janssen Research and Development. El primer autor, Bruce Neal, declaró subvenciones de Janssen durante la realización del estudio, además de otros vínculos con Abbott y con el propio Janssen fuera del trabajo presentado. El resto de los miembros del comité directivo, los doctores Perkovic, Mahaffey, de Zeeuw, Fulcher y Matthews, también declararon subvenciones u honorarios personales de Janssen durante la realización del estudio, algunos junto con vínculos adicionales con otras farmacéuticas. En conjunto, la práctica totalidad de los autores tiene algún vínculo económico con el patrocinador.
Pregunta de investigación
Población. Adultos con diabetes tipo 2 (hemoglobina glucosilada de 7.0% a 10.5%) y alto riesgo cardiovascular: de 30 años o más con antecedente de enfermedad cardiovascular aterosclerótica sintomática, o de 50 años o más con al menos dos factores de riesgo cardiovascular adicionales, como diabetes de al menos 10 años de evolución, presión sistólica mayor de 140 mmHg pese a tratamiento, tabaquismo activo, albuminuria o colesterol HDL bajo. La distribución racial fue de 78.3% blancos, 12.7% asiáticos, 3.3% negros y 5.7% de otros grupos, reclutados en 667 centros de 30 países.
Intervención. Canagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2, que reduce la reabsorción renal de glucosa y con ella la glucemia, además de disminuir la presión arterial, el peso corporal y la albuminuria. En el ensayo CANVAS se administró a dosis de 100 o 300 mg al día; en CANVAS-R, a una dosis inicial de 100 mg con posibilidad de aumentar a 300 mg desde la semana 13.
Comparador. Placebo equivalente, sumado al tratamiento habitual para la diabetes y los factores de riesgo cardiovascular según la práctica local.
Desenlace. Un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal.
Hipótesis. Primero, que la canagliflozina no aumentaría el riesgo cardiovascular frente a placebo (seguridad); después, que podría además reducirlo (superioridad).
Tipo de estudio. Programa de dos ensayos clínicos aleatorizados hermanos, doble ciego, controlados con placebo, analizados de forma integrada, diseñado primero para demostrar seguridad cardiovascular mediante no inferioridad y después, si se cumplía, superioridad. Doble ciego significa que ni los participantes ni el personal del ensayo conocieron la asignación individual hasta el cierre del estudio. No inferioridad busca descartar un exceso de riesgo más allá de un margen preespecificado; superioridad, un paso más allá, busca demostrar un beneficio real.
Diseño metodológico
El programa combinó dos ensayos de grupos paralelos. CANVAS se inició en diciembre de 2009, antes de la aprobación de la canagliflozina por la FDA, con el objetivo inicial de mostrar seguridad cardiovascular, y aleatorizó a los participantes en proporción 1 a 1 a 1 a canagliflozina 300 mg, canagliflozina 100 mg o placebo. CANVAS-R comenzó en 2014, ya como compromiso posterior a la aprobación con las agencias regulatorias, y aleatorizó en proporción 1 a 1 a canagliflozina o placebo; se diseñó también para evaluar la albuminuria. Ambos ensayos se analizaron de forma conjunta como el CANVAS Program para maximizar el poder estadístico. Antes de la aleatorización, todos los candidatos completaron un periodo de preinclusión de 2 semanas, simple ciego, con placebo.
La aleatorización se realizó de forma centralizada mediante un sistema web interactivo con un calendario generado por computadora y bloques permutados al azar. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, mantenido hasta el cierre del ensayo tanto para participantes como para el personal, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección.
El tamaño de muestra se calculó para acumular al menos 688 eventos cardiovasculares de seguridad en el conjunto de los dos ensayos, lo que daría un poder de al menos 90%, con un nivel de significancia de 0.05, para excluir un límite superior de 1.3 en el intervalo de confianza del 95% de la razón de riesgo, el margen de no inferioridad preespecificado. La seguridad cardiovascular quedaría demostrada si ese límite superior era menor de 1.3, y la superioridad si era menor de 1.0. Las pruebas de hipótesis se organizaron en una secuencia jerárquica condicional: primero la seguridad y superioridad del desenlace primario; después, si se cumplían, la muerte por cualquier causa; y así sucesivamente por una lista preespecificada de desenlaces, deteniéndose en el primer resultado no significativo, tras el cual los desenlaces restantes de la secuencia pasan a interpretarse como exploratorios, con sus intervalos de confianza reportados solo a título informativo. El análisis fue por intención de tratar, con modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por ensayo y por antecedente de enfermedad cardiovascular.
Población estudiada
Se aleatorizaron 10,142 participantes: 4330 en CANVAS y 5812 en CANVAS-R (5795 a canagliflozina y 4347 a placebo en el conjunto integrado). Los criterios de inclusión centrales fueron los descritos en población; los criterios de exclusión, además de un umbral mínimo de función renal (tasa de filtrado glomerular estimada mayor de 30 ml/min/1.73 m2), no se detallan por completo en el cuerpo del artículo, que remite a una tabla suplementaria; no se reportan aquí.
Las características basales fueron similares entre los grupos. La edad media fue de 63.3 años, el 35.8% eran mujeres, la duración media de la diabetes era de 13.5 años, y el 65.6% tenía antecedente de enfermedad cardiovascular establecida. La tasa de filtrado glomerular media era de 76.5 ml/min/1.73 m2, y la razón mediana de albúmina a creatinina en orina de 12.3, con un 22.6% de los participantes en microalbuminuria y un 7.6% en macroalbuminuria, datos que describen una población con riesgo renal ya presente en una proporción relevante desde el inicio. El 71.4% de los participantes de CANVAS-R asignados a canagliflozina llegó a aumentar la dosis a 300 mg durante el ensayo.
El estudio se realizó en 667 centros de 30 países. El seguimiento medio fue de 188.2 semanas (unos 3.6 años) y el mediano de 126.1 semanas, más prolongado en CANVAS (295.9 semanas) que en CANVAS-R (108.0 semanas), reflejo de sus fechas de inicio distintas; el cierre conjunto ocurrió en febrero de 2017. Cerca del 29% de los participantes de cada grupo discontinuó el tratamiento asignado antes de tiempo.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal. Es un desenlace clínicamente importante en sus tres componentes.
Los desenlaces secundarios, programados para la secuencia jerárquica de pruebas condicionales, fueron, en orden, la muerte por cualquier causa, la muerte por causas cardiovasculares, la progresión de la albuminuria y el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca. Otros desenlaces cardiovasculares exploratorios preespecificados fueron el infarto y el ictus no fatales por separado y la hospitalización por insuficiencia cardiaca; los desenlaces renales exploratorios clave fueron la regresión de la albuminuria y un compuesto renal de reducción sostenida del 40% en la tasa de filtrado glomerular, necesidad de terapia de reemplazo renal o muerte de causa renal. Todos son clínicamente relevantes, salvo la albuminuria, un marcador intermedio de daño renal.
La seguridad se evaluó mediante los eventos adversos serios en general, los eventos que llevaron a discontinuación, y una lista amplia de eventos de interés ya asociados a esta clase de fármacos, como infecciones genitales, depleción de volumen, fracturas óseas, cetoacidosis diabética y amputaciones.
Resultados
El desenlace primario fue significativamente menos frecuente con canagliflozina: 26.9 frente a 31.5 participantes con el evento por 1000 pacientes-año, con una razón de riesgo de 0.86 (IC 95%, 0.75 a 0.97; p<0.001 para no inferioridad; p = 0.02 para superioridad). Los tres componentes del compuesto mostraron estimaciones puntuales a favor de la canagliflozina, aunque ninguno alcanzó significancia por separado: muerte cardiovascular (11.6 frente a 12.8 por 1000 pacientes-año; razón de riesgo 0.87), infarto no fatal (9.7 frente a 11.6; razón de riesgo 0.85) e ictus no fatal (7.1 frente a 8.4; razón de riesgo 0.90).
Al continuar la secuencia jerárquica de pruebas, el siguiente desenlace programado, la muerte por cualquier causa, no alcanzó significancia (17.3 frente a 19.5 por 1000 pacientes-año; razón de riesgo 0.87; IC 95%, 0.74 a 1.01; p = 0.24), lo que detuvo la cadena de pruebas formales en ese punto. En consecuencia, y aunque sus estimaciones e intervalos de confianza parecen favorables, ni la muerte cardiovascular ni la progresión de la albuminuria ni el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca se consideran estadísticamente significativos según el procedimiento preespecificado; el propio artículo insiste en este punto para evitar sobreinterpretación.
Entre los hallazgos exploratorios, la hospitalización por insuficiencia cardiaca fue menos frecuente con canagliflozina (5.5 frente a 8.7 por 1000 pacientes-año; razón de riesgo 0.67, con un intervalo de confianza del 95% de 0.52 a 0.87, aunque no forma parte de la cadena de pruebas confirmatorias). La progresión de la albuminuria también fue menos frecuente (89.4 frente a 128.7 por 1000 pacientes-año; razón de riesgo 0.73), y el compuesto renal de reducción del 40% en la tasa de filtrado glomerular, necesidad de terapia de reemplazo renal o muerte renal ocurrió en 5.5 frente a 9.0 participantes por 1000 pacientes-año (razón de riesgo 0.60). Ninguno de estos resultados renales, pese a la consistencia de sus intervalos, cuenta con una prueba formal de significancia dentro de este programa; el propio artículo señala que la evidencia definitiva sobre los desenlaces renales duros se esperaba del ensayo CREDENCE, entonces en curso.
En seguridad, los eventos adversos serios en general fueron menos frecuentes con canagliflozina (104.3 frente a 120.0 por 1000 pacientes-año; razón de riesgo 0.93). El hallazgo de seguridad más relevante fue el aumento del riesgo de amputación de dedos, pies o piernas: 6.3 frente a 3.4 participantes con amputación por 1000 pacientes-año, con una razón de riesgo de 1.97 (IC 95%, 1.41 a 2.75); el 71% de las amputaciones fueron a nivel de los dedos o los metatarsianos. También hubo más fracturas óseas con canagliflozina (15.4 frente a 11.9 por 1000 pacientes-año; razón de riesgo 1.26), un exceso presente en CANVAS pero no en CANVAS-R, sin explicación clara para esa diferencia. No se observó mayor riesgo de hipoglucemia, hiperpotasemia, lesión renal aguda, pancreatitis, cáncer ni tromboembolismo venoso.
El efecto sobre el desenlace primario fue consistente en un amplio rango de subgrupos preespecificados, salvo por una interacción significativa según el uso basal de diuréticos (p<0.001 para homogeneidad), un hallazgo aislado entre numerosas comparaciones de subgrupo que, como advierte el propio artículo, debe interpretarse con cautela.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, el gran tamaño combinado de los dos ensayos y su duración prolongada, con un seguimiento medio de 3.6 años, que otorgan buena potencia para detectar el efecto sobre el desenlace primario. Segundo, el diseño doble ciego riguroso, mantenido hasta el cierre del programa, que limita el sesgo de desempeño y de detección. Tercero, la amplitud de la población incluida, con y sin enfermedad cardiovascular establecida, y la vigilancia sistemática de eventos adversos de interés ya conocidos para esta clase de fármacos.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que la secuencia jerárquica de pruebas se detuvo en la muerte por cualquier causa, lo que deja sin confirmación formal a varios desenlaces de interés, en particular los renales, pese a que sus estimaciones parecen consistentes y favorables; esa evidencia definitiva se buscaría después en un ensayo dedicado. La segunda es el número moderado de eventos para varios desenlaces importantes, sobre todo la enfermedad renal terminal, que fue infrecuente en ambos grupos, lo que limita la precisión de esas estimaciones y aumenta el riesgo de hallazgos falsos positivos ante el gran número de comparaciones realizadas, aunque la consistencia interna y externa de los datos respalda las conclusiones principales. La tercera es que una proporción relevante de participantes discontinuó el tratamiento asignado y usó más fármacos hipoglucemiantes adicionales en el grupo placebo, lo que probablemente diluyó las diferencias observadas y podría haber llevado a subestimar tanto los beneficios como los riesgos reales de la canagliflozina.
Cálculos derivados del artículo
Estas medidas no las proporciona el artículo; se derivaron a partir de las tasas de incidencia por 1000 pacientes-año que sí reporta, con el fin de traducirlas a una cifra más intuitiva sobre el tiempo de tratamiento necesario.
Para el desenlace primario, partiendo de una diferencia de 4.6 eventos por 1000 pacientes-año (26.9 frente a 31.5), su inverso arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 217 pacientes-año: tratar a 217 pacientes durante un año con canagliflozina, en lugar de placebo, previene un evento cardiovascular mayor adicional.
Para la amputación, partiendo de una diferencia de 2.9 eventos por 1000 pacientes-año (6.3 frente a 3.4), su inverso arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 345 pacientes-año: por cada 345 pacientes tratados durante un año con canagliflozina, cabe esperar una amputación adicional.
Conclusión
En personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, la canagliflozina reduce los eventos cardiovasculares mayores, pero casi duplica el riesgo de amputación. El estudio demuestra, con significancia estadística, que la canagliflozina reduce el compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal o ictus no fatal frente a placebo, a costa de un exceso claro de amputaciones, sobre todo de dedos o metatarsianos. No permite concluir, con la misma solidez estadística, que reduzca la muerte por cualquier causa, la muerte cardiovascular por separado, ni que enlentezca la progresión de la enfermedad renal, hallazgos que en este programa quedaron como exploratorios y a la espera de confirmación posterior.