Referencia y registro
Primer autor: Bernard Zinman. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 17 de septiembre de 2015. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT01131676.
El ensayo fue financiado por Boehringer Ingelheim y Eli Lilly. El comité directivo incluyó tanto investigadores académicos como empleados de Boehringer Ingelheim, y el papel de Eli Lilly se limitó a cofinanciar el estudio. Boehringer Ingelheim analizó los datos, aunque un grupo independiente de la Universidad de Friburgo realizó un análisis estadístico independiente de los desenlaces cardiovasculares, y la asistencia de redacción médica, pagada por Boehringer Ingelheim, fue proporcionada por una agencia externa.
El primer autor, Bernard Zinman, declaró financiamiento y honorarios de Boehringer Ingelheim durante la realización del estudio, además de financiamiento y honorarios de Merck y Novo Nordisk, y honorarios de Sanofi, Eli Lilly, Takeda, AstraZeneca y Janssen fuera de él. El coautor Christoph Wanner declaró financiamiento de la European Foundation for the Study of Diabetes y honorarios de Boehringer Ingelheim. Erich Bluhmki, Stefan Hantel, Michaela Mattheus, Odd Erik Johansen, Hans J. Woerle y Uli C. Broedl son empleados de Boehringer Ingelheim. Silvio Inzucchi y John Lachin declararon honorarios de Boehringer Ingelheim durante el estudio, además de vínculos con múltiples otras farmacéuticas fuera de él, y David Fitchett declaró honorarios de Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca y Merck.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más con diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular establecida, índice de masa corporal de 45 o menos y eGFR de al menos 30 ml/min/1.73 m2, sin tratamiento hipoglucemiante reciente o con terapia estable, y hemoglobina glucosilada entre 7.0% y 9.0% o 10.0% según el caso, reclutados en 590 centros de 42 países.
Intervención. Empagliflozina, 10 mg o 25 mg por vía oral una vez al día, añadida al tratamiento habitual.
Comparador. Placebo una vez al día, añadido al tratamiento habitual.
Desenlace. El compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal.
Hipótesis. Primero, que la empagliflozina no sería inferior a placebo en seguridad cardiovascular; después, si se demostraba la no inferioridad, que además sería superior.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, con una estrategia jerárquica de no inferioridad seguida de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 590 centros de 42 países. Doble ciego porque ni pacientes ni médicos conocían la asignación. La estrategia de no inferioridad primero y superioridad después es habitual en ensayos de seguridad cardiovascular exigidos por reguladores para fármacos antidiabéticos.
Diseño metodológico
El ensayo fue de grupos paralelos, con tres brazos (placebo, empagliflozina 10 mg y 25 mg), analizados en dosis combinadas frente a placebo para el desenlace primario. La aleatorización se realizó en proporción 1:1:1 mediante un sistema computarizado de secuencia aleatoria con respuesta interactiva por voz y web, estratificada por hemoglobina glucosilada, índice de masa corporal, función renal y región geográfica. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección.
El doble ciego reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, reforzado porque los eventos cardiovasculares y las muertes fueron adjudicados de forma prospectiva por dos comités clínicos ciegos a la asignación, uno cardiaco y otro neurológico. El ensayo continuó hasta acumular al menos 691 eventos primarios adjudicados, el número necesario para un poder de al menos 90% en la prueba de no inferioridad con un margen de razón de riesgo de 1.3. Por tratarse de un ensayo con datos intermedios incluidos en una solicitud regulatoria a la FDA, se aplicó la regla de Haybittle-Peto, considerando significativo un valor p bilateral de 0.0498 o menor en el análisis final. El análisis fue por intención de tratar modificada, en los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio.
Población estudiada
Se aleatorizaron 7028 pacientes, de los cuales 7020 recibieron tratamiento y se incluyeron en el análisis principal, entre septiembre de 2010 y abril de 2013.
Los criterios de inclusión y de exclusión ya se describieron en la pregunta de investigación; más del 99% de los pacientes tenía enfermedad cardiovascular establecida, un requisito del diseño. Las características demográficas y clínicas basales estuvieron bien equilibradas entre los grupos, lo que confirma una aleatorización lograda; los pacientes estaban bien tratados con hipolipemiantes y antihipertensivos al ingresar al estudio, un dato relevante porque ese buen control de otros factores de riesgo pudo haber atenuado el margen de beneficio adicional observable con la empagliflozina.
El estudio se realizó en 42 países. El reclutamiento se extendió de septiembre de 2010 a abril de 2013. La duración media del tratamiento fue de 2.6 años y el tiempo medio de observación, de 3.1 años; el 97.0% de los pacientes completó el estudio y el estado vital final se conoció en el 99.2%.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal (excluyendo el infarto silente) o accidente cerebrovascular no fatal. El desenlace secundario clave fue ese mismo compuesto más la hospitalización por angina inestable. Ambos son clínicamente importantes por combinar mortalidad con eventos vasculares mayores.
La seguridad se evaluó mediante eventos adversos codificados según el diccionario médico MedDRA, con atención especial a hipoglucemia confirmada, infección urinaria, infección genital, depleción de volumen, lesión renal aguda, fractura ósea, cetoacidosis diabética y eventos tromboembólicos.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 490 de 4687 pacientes (10.5%) con empagliflozina frente a 282 de 2333 (12.1%) con placebo (razón de riesgo 0.86; IC 95%, 0.74 a 0.99; p<0.001 para no inferioridad y p=0.04 para superioridad). El desenlace secundario clave, que añadía la angina inestable, no alcanzó significancia estadística para superioridad (12.8% frente a 14.3%; razón de riesgo 0.89; IC 95%, 0.78 a 1.01; p=0.08).
El beneficio del compuesto primario estuvo impulsado por sus componentes de mortalidad y por un desenlace secundario adicional: la muerte cardiovascular fue significativamente menor con empagliflozina (razón de riesgo 0.62; IC 95%, 0.49 a 0.77; p<0.001), al igual que la muerte por cualquier causa (razón de riesgo 0.68; IC 95%, 0.57 a 0.82; p<0.001) y la hospitalización por insuficiencia cardiaca (razón de riesgo 0.65; IC 95%, 0.50 a 0.85; p=0.002). No hubo diferencia significativa en infarto de miocardio (4.8% frente a 5.4%) ni en accidente cerebrovascular (3.5% frente a 3.0%) por separado.
En seguridad, la infección genital fue más frecuente con empagliflozina, el efecto adverso de clase ya conocido para los inhibidores de SGLT2. La urosepsis fue infrecuente pero algo más común con empagliflozina (0.4% frente a 0.1%), sin desequilibrio en la infección urinaria global, la infección urinaria complicada ni la pielonefritis. La hipoglucemia confirmada, la lesión renal aguda, la cetoacidosis diabética, los eventos tromboembólicos, la fractura ósea y la depleción de volumen fueron similares entre grupos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del ensayo son tres: la adjudicación ciega de eventos cardiovasculares y muertes por dos comités independientes, el análisis estadístico independiente realizado por la Universidad de Friburgo pese al financiamiento industrial, y la consistencia del beneficio entre las dos dosis de empagliflozina.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que el desenlace secundario clave, que añadía la angina inestable al compuesto primario, no alcanzó significancia para superioridad, lo que introduce cierta cautela sobre la solidez del beneficio general. La segunda es que la ausencia de diferencia en infarto y accidente cerebrovascular por separado indica que el beneficio del compuesto primario descansa principalmente en la reducción de la mortalidad, un patrón que conviene interpretar con cautela hasta entender mejor el mecanismo. La tercera es la población de alto riesgo cardiovascular con enfermedad ya establecida, que limita la generalización a diabéticos sin enfermedad cardiovascular previa.
Cálculos derivados del artículo
El artículo reporta directamente las reducciones relativas de riesgo de la muerte cardiovascular (38%), la hospitalización por insuficiencia cardiaca (35%) y la mortalidad total (32%), pero no ofrece el número necesario a tratar para el desenlace primario compuesto; se derivó a partir de sus cifras absolutas.
Con una reducción absoluta del riesgo de 1.6 puntos porcentuales (12.1% con placebo menos 10.5% con empagliflozina), el número necesario a tratar para el compuesto cardiovascular primario es de aproximadamente 63: por cada 63 pacientes tratados con empagliflozina en lugar de placebo durante un seguimiento medio de 3.1 años se evita un evento cardiovascular mayor adicional.
Conclusión
En la diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular, la empagliflozina no evitó más infartos ni accidentes cerebrovasculares, pero salvó más vidas: redujo el compuesto cardiovascular primario, la muerte cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardiaca y la mortalidad total frente a placebo. El estudio demuestra, con significancia estadística, ese beneficio en mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca, pero no permite concluir que la empagliflozina reduzca el infarto de miocardio ni el accidente cerebrovascular por separado.