Referencia y registro
El primer autor es Steven P. Marso; el autor de correspondencia es John B. Buse. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 13 de junio de 2016 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 28 de julio de ese año. El ensayo, llamado LEADER, está registrado como NCT01179048. Lo financiaron Novo Nordisk y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Aquí hay un matiz importante: Novo Nordisk fabrica la liraglutida, el fármaco evaluado, y además costeó el apoyo editorial para la redacción del manuscrito, aunque el artículo aclara que el patrocinador no participó en el diseño, la conducción ni el análisis del ensayo, y que los autores académicos redactaron el primer borrador. En cuanto a los conflictos de interés, el primer autor, Marso, declara honorarios de consultoría de Novo Nordisk y AstraZeneca y apoyo de investigación de Novo Nordisk a su institución; cuatro coautores, Brown-Frandsen, Kristensen, Ravn y Stockner, son empleados de Novo Nordisk, poseen acciones de la empresa y tienen patentes pendientes relacionadas con métodos de uso de la liraglutida; el autor de correspondencia, Buse, declara honorarios de consultoría y apoyo de viaje pagados a su institución por Novo Nordisk, entre otras compañías farmacéuticas.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular: mayores de 50 años con al menos una enfermedad cardiovascular establecida, coronaria, cerebrovascular o periférica, enfermedad renal crónica en estadio 3 o superior, o insuficiencia cardiaca de clase funcional II o III; o mayores de 60 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular, como microalbuminuria, hipertensión con hipertrofia ventricular izquierda, disfunción ventricular o un índice tobillo-brazo menor de 0.9. Todos tenían una hemoglobina glucosilada de 7.0% o más. El estudio se hizo en 410 centros de 32 países. La raza o el grupo étnico se autorreportaron, sin que el artículo detalle su distribución completa. La intervención fue liraglutida subcutánea una vez al día, en dosis de 1.8 mg o la máxima tolerada, añadida al tratamiento estándar, tras una fase de preinclusión de 2 semanas con placebo para confirmar la adherencia a la inyección. El comparador fue placebo subcutáneo con el mismo esquema, también añadido al tratamiento estándar. El desenlace principal fue el tiempo hasta la primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal. La hipótesis planteada combinó no inferioridad y superioridad: primero debía demostrarse que liraglutida no era inferior a placebo, con un margen de 1.30 para el límite superior del intervalo de confianza del 95% del cociente de riesgos, y solo si eso se cumplía se evaluaba la superioridad. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, con asignación 1:1.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, con un seguimiento mínimo planeado de 42 meses y máximo de 60. La aleatorización se hizo en proporción 1:1, estratificada según la tasa de filtración glomerular estimada, menor o mayor de 30 ml por minuto por 1.73 m² de superficie corporal, lo que ofrece un riesgo bajo de sesgo de asignación. El doble ciego, con placebo idéntico en apariencia, mantiene un riesgo bajo de sesgo de desempeño y detección para desenlaces cardiovasculares objetivos, adjudicados además por un comité independiente que desconocía la asignación de grupo. El tamaño de muestra se calculó para necesitar 8754 pacientes y al menos 611 eventos primarios, con un poder del 90% y un nivel alfa unilateral de 0.025; se aleatorizaron 9340 pacientes, por lo que el estudio superó el tamaño previsto. El análisis fue por intención de tratar: todos los pacientes aleatorizados se incluyeron en los análisis primario y exploratorios, con censura en la última visita para quienes completaron o abandonaron el estudio sin presentar el desenlace.
Población estudiada
Se aleatorizaron 9340 pacientes, 4668 a liraglutida y 4672 a placebo. Los criterios de exclusión incluían diabetes tipo 1, uso de agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4 o pramlintida, antecedente personal o familiar de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o carcinoma medular de tiroides, e infarto o evento cerebrovascular agudo en los 14 días previos a la selección. Al inicio, el 81.3% de los pacientes tenía enfermedad cardiovascular establecida, coronaria, cerebrovascular o periférica en el 72.4%, enfermedad renal crónica en estadio 3 o mayor en el 24.7%, o ambas en el 15.8%. La duración media de la diabetes era de 12.8 años y la hemoglobina glucosilada media de 8.7%, un valor que traduce un control glucémico deficiente en el momento de la aleatorización. Las características demográficas y clínicas fueron similares entre los dos grupos. El ámbito fue ambulatorio, en centros de atención de diabetes y cardiología de 32 países. El reclutamiento se extendió de septiembre de 2010 a abril de 2012. El seguimiento tuvo una mediana de 3.8 años, con un cierre planeado entre agosto de 2014 y diciembre de 2015; el estado vital se conoció en el 99.7% de los pacientes al final del estudio.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal, un desenlace clínicamente relevante por excelencia. Entre los desenlaces exploratorios, los más relevantes fueron la muerte por cualquier causa, la hospitalización por insuficiencia cardiaca, y un compuesto microvascular renal y retiniano que incluía nefropatía, definida como aparición de macroalbuminuria o duplicación de la creatinina sérica con una tasa de filtración de 45 ml por minuto o menos, necesidad de terapia renal sustitutiva continua o muerte de causa renal, y retinopatía, definida como necesidad de fotocoagulación retiniana, tratamiento intravítreo, hemorragia vítrea o ceguera relacionada con la diabetes; este compuesto mezcla desenlaces clínicamente relevantes con otros más cercanos a marcadores intermedios. También se evaluaron neoplasias y pancreatitis como desenlaces de seguridad de interés especial. La seguridad general se resume en la incidencia de eventos adversos, incluidos hipoglucemia, enfermedad de la vesícula biliar y eventos gastrointestinales.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 608 de 4668 pacientes (13.0%) con liraglutida frente a 694 de 4672 (14.9%) con placebo (cociente de riesgos, 0.87; IC 95%, 0.78 a 0.97; p<0.001 para no inferioridad y p=0.01 para superioridad). El propio artículo calculó que el número necesario a tratar para prevenir un evento en 3 años fue de 66 pacientes. La muerte de causa cardiovascular fue menor con liraglutida, 4.7% frente a 6.0% (cociente de riesgos, 0.78; IC 95%, 0.66 a 0.93; p=0.007), al igual que la muerte por cualquier causa, 8.2% frente a 9.6% (cociente de riesgos, 0.85; IC 95%, 0.74 a 0.97; p=0.02), para la que el artículo reporta un número necesario a tratar de 98 pacientes en 3 años. El infarto de miocardio no fatal (cociente de riesgos, 0.88; IC 95%, 0.75 a 1.03; p=0.11), el accidente cerebrovascular no fatal (cociente de riesgos, 0.89; IC 95%, 0.72 a 1.11; p=0.30) y la hospitalización por insuficiencia cardiaca (cociente de riesgos, 0.87; IC 95%, 0.73 a 1.05; p=0.14) fueron numéricamente menores con liraglutida, sin alcanzar significancia estadística. El compuesto microvascular renal y retiniano favoreció a la liraglutida (cociente de riesgos, 0.84; IC 95%, 0.73 a 0.97; p=0.02), impulsado por menos nefropatía, 1.5 frente a 1.9 eventos por 100 pacientes-año (cociente de riesgos, 0.78; IC 95%, 0.67 a 0.92; p=0.003), mientras que la retinopatía fue numéricamente más frecuente con liraglutida sin diferencia significativa (cociente de riesgos, 1.15; IC 95%, 0.87 a 1.52; p=0.33). En los análisis de subgrupos preespecificados, el beneficio sobre el desenlace primario fue mayor entre los pacientes con una tasa de filtración glomerular menor de 60 ml por minuto y entre quienes ya tenían enfermedad cardiovascular establecida al inicio, con interacciones estadísticamente significativas para ambas variables. En seguridad, la hipoglucemia grave fue menos frecuente con liraglutida, 2.4% frente a 3.3% (p=0.02), y también lo fue la hipoglucemia confirmada, con una razón de tasas de 0.80 (IC 95%, 0.74 a 0.88). La enfermedad de la vesícula biliar fue más frecuente con liraglutida, 3.1% frente a 1.9% (p<0.001), incluida la colecistitis aguda. La pancreatitis aguda fue numéricamente menos frecuente con liraglutida, 18 frente a 23 casos, sin diferencia significativa. Más pacientes discontinuaron el tratamiento por un evento adverso con liraglutida, 9.5% frente a 7.3% (p<0.001), sobre todo por náusea, vómito y diarrea. El cáncer de páncreas fue numéricamente más frecuente con liraglutida, 13 frente a 5 casos (p=0.06), sin alcanzar significancia, y no se observó ningún caso de carcinoma medular de tiroides en el grupo de liraglutida frente a uno en el grupo placebo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el doble ciego con adjudicación centralizada de los eventos cardiovasculares, que reduce el sesgo de detección; el tamaño de muestra, que superó ampliamente el calculado y otorgó al estudio un poder considerable; y la duración del seguimiento, con una mediana de 3.8 años, suficiente para observar diferencias en mortalidad. Entre las limitaciones, el seguimiento de 3.5 a 5 años restringe la validez de los datos de seguridad y eficacia a ese periodo, sin información sobre efectos más allá; la población reclutada tenía alto riesgo cardiovascular y una hemoglobina glucosilada elevada al inicio, por lo que los resultados podrían no aplicarse a pacientes con diabetes de menor riesgo; y no se ajustaron los valores p de los desenlaces exploratorios por comparaciones múltiples, lo que obliga a interpretar esos hallazgos secundarios con cautela. La validez interna es alta gracias al cegamiento, la adjudicación ciega de eventos y el análisis por intención de tratar; la validez externa está limitada a la población de alto riesgo cardiovascular estudiada.
Cálculos derivados del artículo
Este cálculo no lo proporciona el artículo, sino que se derivó a partir de los datos que este ofrece. A partir de las proporciones de pacientes con el desenlace primario, 14.9% con placebo frente a 13.0% con liraglutida, la reducción absoluta del riesgo fue de 1.9 puntos porcentuales, y la reducción relativa del riesgo fue de aproximadamente 13%, una cifra coherente con el cociente de riesgos de 0.87 que reporta el artículo. El propio artículo ya había calculado, con un método basado en el tiempo hasta el evento que tiene en cuenta la duración del seguimiento, que el número necesario a tratar para prevenir un evento en 3 años fue de 66 pacientes, la cifra que debe preferirse por ajustarse mejor al diseño del ensayo.
Conclusión
Con base en el desenlace primario y los desenlaces de mortalidad, liraglutida redujo significativamente el riesgo cardiovascular compuesto y la mortalidad total y cardiovascular frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular. En la diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular, liraglutida no solo controla la glucosa: también reduce la muerte. El estudio no permite concluir que este beneficio se extienda a pacientes con diabetes tipo 2 sin enfermedad cardiovascular establecida ni con menor riesgo basal, una población distinta de la incluida en el ensayo.